1、第一页，共八十五页。,低血糖-胰岛素治疗(zhlio)的“背光面”,上海交通大学医学院附属瑞金医院上海市内分泌代谢病临床医学(ln chun y xu)中心上海市内分泌代谢研究所宁光,第二页，共八十五页。,内容(nirng),引子(yn zi)：低血糖作为一个临床事件的重要性被低估低血糖的背景知识低血糖事件的防治策略从低血糖事件看基础胰岛素来得时的优势结语,第三页，共八十五页。,从2007年ADA Banting奖Sherwin教授的大会发言说起：照亮(zho lin)胰岛素的“背光面”,第四页，共八十五页。,Joslin糖尿病中心创始人、ADA成立后的第一届Banting科学成就奖获得者、J
2、oslin糖尿病学的冠名著者Dr.Elliot Joslin 1922年在评价胰岛素时指出：“一种作用强大的药物(yow)，存在好、坏两面”85年后的今天，尽管人类在胰岛素治疗上取得了巨大的进展，然而，这种“强有效”药物仍然存在着一个“背光”面低血糖反应。,关注(gunzh)胰岛素不为人知的另一面,Banting Modal for Scientific Achievement.Robert S Sherwin.67th ADA.2007,第五页，共八十五页。,许多患者(hunzh)对低血糖的恐慌远远超过了对长期慢性并发症的惧怕，这样就动摇了患者(hunzh)及其家庭、甚至医生对胰岛素强化治疗
3、的信心,Banting Modal for Scientific Achievement.Robert S Sherwin.67th ADA.2007,低血糖的重要性被低估(dg),病人(bngrn)反应强烈,第六页，共八十五页。,使用(shyng)胰岛素的障碍,肥胖(fipng)病人体重增加,患者认为注射(zhsh)胰岛素说明疾病加重-末路,医生认为胰岛素仅是针对某些特殊人群对顺应性差的病人是一种“威胁”,多次注射,老年患者,影响生活按时进餐,顺应性,“控制良好”医生不愿换药,OAD的选择增多胰岛素增敏剂,注射患者恐惧注射宁愿选择OAD,低血糖的危险,第七页，共八十五页。,在胰岛素泵应用之初
4、的研究(ynji)证实住院患者胰岛素泵平均血糖及血糖波动均降低，并且由于模拟人体生理性胰岛素分泌，因此未增加低血糖风险,然而，患者出院后“阴影”出现了虽然(surn)胰岛素泵极大的改善了血糖控制，但患者出现频繁的低血糖，令人吃惊的是，患者完全没有意识到,Banting Modal for Scientific Achievement.Robert S Sherwin.67th ADA.2007,未感知(gnzh)低血糖,第八页，共八十五页。,1925年，Dr.Frederick 在其Banting奖演讲(ynjing)中就已经明确指出：血糖较高的糖尿病患者出现低血糖症状时的血糖阈值偏高 血糖控
5、制好的糖尿病患者出现低血糖症状时的血糖阈值偏低,Frederick G,banting,nobel lecture.1925,未感知(gnzh)低血糖并非新现象,第九页，共八十五页。,内容(nirng),引子：低血糖作为一个临床事件的重要性被低估低血糖的背景知识低血糖事件的防治策略(cl)从低血糖事件看基础胰岛素来得时的优势结语,第十页，共八十五页。,低血糖：生化指标正常人：血糖2.5-3.0mmol/L糖尿病患者：血糖3.9mmol/L1 或 2.8mmol/L低血糖症：生化指标+临床表现多数患者属于此类 血糖2.8mmol/L（50mg/l）,同时有临床(ln chun)症状和体征低血糖反
6、应：临床名词 易发生于血糖迅速下降时 指患者有与低血糖相应的临床症状及体征,血糖多 2.8 mmol/L,亦可不低,低血糖的相关(xinggun)定义,1.ADA低血糖工作组2005年报告(bogo),第十一页，共八十五页。,低血糖的发生率,1型糖尿病（DCCT研究）强化治疗组有症状低血糖事件的发生率高达10次/周强化治疗组较常规治疗组严重低血糖的风险(fngxin)增加了3倍（62vs19次/100病人年）2型糖尿病（UKPDS）临床研究中使用胰岛素治疗实现良好血糖控制的患者低血糖的发生率高达7080新诊断T2DM、BMI2227kg/m2的患者中，接受胰岛素治疗组每年严重低血糖的发生率为2
7、.3,Mohammad Saleh,et al.Clin.Diabetes,2001;19(4):161-7.Briscoe,V.J.,Davis,S.N.Clin.Diabetes,2006;24(3):115-21.,第十二页，共八十五页。,胰岛素使用不当或过量口服降糖药使用不当或过量食物摄入不足，或没有及时减少降糖药量过量运动(yndng)(时间过长、突然)情绪不稳或骤变过量饮酒，尤其是空腹饮酒肾功能减退，导致对胰岛素和降糖药清除率降低糖尿病妊娠妇女在分娩结束后，及在进行哺乳时肾上腺、甲状腺或垂体功能衰竭,发生(fshng)低血糖的常见原因,第十三页，共八十五页。,低血糖的生理(shng
8、l)、病理生理(shngl)表现,第十四页，共八十五页。,正常人对葡萄糖的轻微(qngwi)下降很敏感,Zammitt and Frier.Diabetes Care,2005,28(12):2948-61,0,5.0,抑制(yzh)内源性胰岛素分泌,4.6mmo/L,拮抗激素(j s)分泌胰高血糖素肾上腺素,3.8mmo/L,出现低血糖症状自主神经症状,3.2-2.8mmol/L,神经生理功能异常唤醒障碍,3.0-2.4mmol/L,认知功能异常:不能完成复杂任务,2.8mmol/L,脑电图开始发生变化,2.0mmol/L,严重的低血糖患者发生意识障碍、惊厥及昏迷,1.5mmol/L,静脉血
9、糖水平（mmol/L）,第十五页，共八十五页。,1型糖尿病对低血糖的防御反应减弱(jinru),1型糖尿病,细胞对低血糖的胰高血糖素分泌反应(fnyng)不可逆性丧失,Banting Modal for Scientific Achievement.Robert S Sherwin.67th ADA.2007.Briscoe,V.J.,Davis,S.N.Clin.Diabetes,2006;24(3):115-21.,肾上腺素,症状(zhngzhung),时间（分钟）,0,30,60,90,120,血糖（mg/dL),40,50,60,70,80,90,第十六页，共八十五页。,Banting
10、 Modal for Scientific Achievement.Robert S Sherwin.67th ADA.2007,胰岛素强化(qinghu)治疗后的1型糖尿病,肾上腺素,症状(zhngzhung),时间(shjin)（分钟）,0,30,60,90,120,血糖（mg/dL),40,50,60,70,80,90,第十七页，共八十五页。,低血糖损害(snhi)1型糖尿病患者对低血糖的防御反应机制,强化(qinghu)治疗患者肾上腺素对低血糖的反调节作用受损,低血糖复发风险(fngxin)显著增加,多次低血糖发作进一步降低患者对下一次低血糖的反调节作用（下降50以上）,Briscoe
11、,V.J.,Davis,S.N.Clin.Diabetes,2006;24(3):115-21.,低血糖相关的自主神经功能衰竭（HAAF）,第十八页，共八十五页。,前次(qin c)低血糖,拮抗调节激素反应(fnyng)的血糖水平降低,Heller&Cryer Diabetes.1991,严重(ynzhng)低血糖,未察觉低血糖,恶性循环：低血糖与HAAF,HAAF：低血糖相关的自主神经功能衰竭,先前低血糖的程度越严重，对下一次低血糖的反调节作用受损越明显,第十九页，共八十五页。,2型糖尿病：同样存在低血糖防御机制(fn y j zh)受损现象,2型糖尿病也存有胰高血糖素对血糖降低的反应下降对
12、低血糖产生自发性和症状性反应的血糖阈值同样受先前低血糖的影响而降低因此，尽管程度上有所不同，2型糖尿病患者同样存在低血糖反复发作(fzu)的恶性循环,Briscoe,V.J.,Davis,S.N.Clin.Diabetes,2006;24(3):115-21.,第二十页，共八十五页。,糖 尿 病,胰岛素或口服(kuf)降糖药 治疗,胰高血糖素应答(yngd)降低,严格的血糖(xutng)控制,未感知低血糖,低血糖症状消失,反复发作的严重低血糖,自主神经中枢功能失常,拮抗反应功能降低,肾上腺素分泌应答降低,各种其他致低血糖因素,糖尿病患者低血糖的发生机制,第二十一页，共八十五页。,自主神经(z
13、zh shn jn)症状,神经组织(zzh)糖缺乏症状,头晕混乱认知障碍讲话(jing hu)困难无法集中注意力,肌肉颤抖心悸焦虑出汗饥饿感等,低血糖的临床表现,Briscoe,V.J.,Davis,S.N.Clin.Diabetes,2006;24(3):115-21.,第二十二页，共八十五页。,夜间低血糖成人及儿童糖尿病患者夜间皆可发生生化性低血糖，且非常频繁而且通常可维持数小时而不惊醒患者但成年人尤其是老年人更可能未感知(gnzh)夜间低血糖可以导致患者猝死若睡前血糖水平低于6.0mmol/L，则有可能需睡前加餐,低血糖的一些特殊(tsh)表现,第二十三页，共八十五页。,“Somogyi
14、”效应：夜间低血糖后,第二天清晨出现严重(ynzhng)高血糖。原因：拮抗激素分泌增多而降低胰岛素降糖作用，从而使患者出现“反弹”性高血糖黎明现象：血糖水平于清晨5:00-8:00 间显著上升。原因：睡眠期间分泌的大量生长激素及此时其他拮抗激素增加，导致胰岛素抵抗，继而血糖升高糖尿病性反应性低血糖：多见于2型糖尿病早期,进食后出现 原因：细胞早期分泌反应迟钝，因而血糖增加与所致胰岛素增加不同步,低血糖的一些(yxi)特殊表现,第二十四页，共八十五页。,又称未察觉低血糖(hypoglycemia unaware)定义：指未出现自主神经兴奋症状的低血糖，随后可能发生严重低血糖，与低血糖相关自主神经
15、衰竭（HAAF）有关胰岛素分泌严重障碍的 DM降糖治疗引起的低血糖常表现为无症状低血糖，由先前反复(fnf)发生低血糖所致,未感知(gnzh)低血糖,低血糖的一些特殊(tsh)表现,第二十五页，共八十五页。,清醒(qngxng)时无症状低血糖,清醒(qngxng)时有症状低血糖,睡眠(shumin)无症状低血糖,对低血糖惧怕超越了对长期慢性并发症的恐惧,Banting Modal for Scientific Achievement.Robert S Sherwin.67th ADA.2007,大部分糖尿病患者低血糖的发生都是未感知的,DCCT研究,第二十六页，共八十五页。,内源性胰岛素分泌(
16、fnm)不随血糖下降而下降胰升糖素反应对低血糖反应缺陷交感神经肾上腺素对低血糖反应缺陷,发生未感知低血糖的可能(knng)机制,第二十七页，共八十五页。,1型糖尿病患者(hunzh)的未感知低血糖,0,100,200,300,400,3:00,6:00,9:00,12:00,15:00,18:00,21:00,0,100,200,300,400,3:00,6:00,9:00,12:00,15:00,18:00,21:00,Nocturnal Hypoglycemia 9 Hrs.,Type 1 on 70/30 Regimen,第二十八页，共八十五页。,2型糖尿病患者的夜间(y jin)未感知低血糖,3:00,6:00,9:00,12:00,15:00,18:00,21:00,0,5.6,11.1,16.7,时间(shjin),血糖(xutng)（mmol/dL),第二十九页，共八十五页。,临床特征：男性 4例，女性3例，年龄5912岁，BMI 24.92.0 kg/m2，HbA1c 6.730.28%10%（7例）患者共发生(fshng)10次低血糖事件，持续时间为45（35 205
