1、痛觉及其控制(kngzh)以及阿片系统研究进展陈强2009年3月,第一页，共九十二页。,一、痛觉的机理(j l)和控制,疼痛是一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴随着现有的或潜在的组织损伤。疼痛是一种知觉体验(tyn),痛本质至今仍是难解之谜。迄今我们知道痛是一种自身保护机制,但过度的痛反应能使机体产生一系列生理病理反应,重者甚至导致体克、死亡。,第二页，共九十二页。,疼痛(tngtng)的意义,疼痛是一种警戒信号,表示机体已经发生组织损伤或预示即将遭受损伤，通过神经系统的调节，引起一系列防御反应，保护机体避免伤害。疼痛长期持续不止，便失去警戒意义，反而对机体构成难以忍受的精神(jngshn)
2、折磨，严重影响学习、工作、饮食和睡眠，降低生活质量，产生一种不可忽视的经济和社会问题。,第三页，共九十二页。,疼痛(tngtng)的产生,由一定的刺激（伤害性刺激）作用于外周感受器（伤害性感受器），换能后转变成神经冲动（伤害性信息），循相应的感觉传入通路（伤害性传入通路）进人中枢神经系统，经脊髓、脑干、间脑中继后直到大脑边缘系统和大脑皮质，通过(tnggu)各级中枢整合后产生疼痛感觉和疼痛反应。,第四页，共九十二页。,第五页，共九十二页。,伤害性感受器通常是指接受身体和内脏伤害刺激的第一级神经元。它们大多数是游离神经末梢少数带有附属结构，分布在皮肤、肌肉、关节和内脏器官。目前已确定的伤害性感受
3、器主要有以下三类：（1）与C类纤维(xinwi)有关的机械热伤害性感受器，对高强度的机械、物理（冷和热）和化学刺激均可发生反应，又称多模式伤害性感受器。（2）与A类纤维有关的机械热伤害性感受器，信号传导速度比第一种快。（3）非机械伤害性感受器，大多位于关节部位，正常时对机械性刺激不敏感，有炎症时可对机械刺激发生反应。,第六页，共九十二页。,游离的神经末梢，广泛分布于机体的皮肤、肌肉、关节和内脏(nizng)等不同组织。,第七页，共九十二页。,伤害性感受器一般是由伤害性脊神经节（dorsal root ganglion,DRG）神经元发出(fch)，这种伤害性DRG神经元的动作电位具有明显的特征
4、，即在动作电位的下降支有一“驼峰”，这是Ca2离子缓慢内流所致，也是判断一个神经元是否为伤害性神经元的重要依据。,第八页，共九十二页。,第九页，共九十二页。,第十页，共九十二页。,伤害信息(xnx)的传入,主要是A和C纤维沿背根进入脊髓背角(bi jio)再将伤害信息传向脊髓以上的结构，最后到达大脑皮层。,第十一页，共九十二页。,伤害性信号的上行通路(tngl)主要有以下几条：躯干、四肢的痛觉通路：脊髓丘脑束 脊髓网状 脊髓中脑束 后索-内侧丘系 脊髓固有束 头面部的痛觉通路：三叉神经 三叉丘系内脏痛觉通路：交感神经 脊髓丘脑束,第十二页，共九十二页。,丘脑内有三组核群与痛觉有关(yugun)
5、；它们是生脑腹侧基底复合体、后核群和内侧核群。大脑皮层的第二体感区与痛觉有很大的关系，并可引起情绪反应。,痛觉(tngji)的整合中枢,第十三页，共九十二页。,痛觉(tngji)的整合中枢,第十四页，共九十二页。,第十五页，共九十二页。,疼痛的中枢(zhngsh)机制,闸门控制学说闸门控制学说是由Melzac&Wall在1965年提出来的该学说设想在脊髓后角存在一种神经调节机制，使神经信号在诱发痛知觉和痛反应前就受到闸门控制，这个闸门可以(ky)增强或减弱伤害性信号的传递。,第十六页，共九十二页。,传导(chundo)疼痛的神经纤维有二，即直径大的粗纤维和直径小的细纤维。前者传导(chundo
6、)浅表性的锐痛，后者传导(chundo)深部性钝痛和灼痛。这两种纤维传到闸门外的信号的对比可以决定闸门的开和关。当粗纤维（A）传导时，形成闸门关闭效应，而细纤维（C）传达时，形成闸门开放效应。闸门的活动可以受到来自大脑的下行性影响。现已证明高位脑的下行抑制系统至少包括内源性阿片肽、5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)三种递质系统。脊髓背角的第二层,被认为是闸门所在,第十七页，共九十二页。,Touch A,第十八页，共九十二页。,第十九页，共九十二页。,疼痛(tngtng)的效应,疼痛可使机体各系统发生相应的改变，如疼痛刺激心血管系统，使脉博加快，血压升高，心肌耗氧量增加，对老年或有心脏
7、病者就注意疼痛可能引起冠状动脉供血中足而产生心绞痛，组织缺血甚至心缺梗塞。在内分泌系统，疼痛使可的松（肾上腺皮质激素）释放增加，物质代谢增强，病人出现消瘦，伤口(shngku)愈合缓慢。,第二十页，共九十二页。,疼痛与心理活动(hu dng)的关系,不同的病人疼痛的反应不同。病人的心理状态如病人的个性、对疼痛的耐受力、对疼痛的理解等均可影响病人的疼痛行为。焦虑和疼痛通常难以分清，疼痛病人常可表现出与焦虑有关的行为，如出汗、发颤、畏缩(wi su)等；而与焦虑有关的感觉如恐惧等常可影响痛的感觉。有证据显示，生活充满焦虑的人，表达疼痛的计分比较少焦虑的人为高。,第二十一页，共九十二页。,疼痛(tn
8、gtng)的控制,麻醉性镇痛药如吗啡，非类固醇抗炎症药物如阿司匹林都具有明显的缓解疼痛的作用，但是有很多类型的疼痛仍然很难控制，并且这些药物的也有较大副作用。由于神经科学的快速发展，在痛觉(tngji)和镇痛方面的研究也已取得了很大成绩，关于镇痛药物的研究也已显露出了曙光。,第二十二页，共九十二页。,阶梯用药止痛法：WHO提出止痛治疗的框架方案是依疼痛程度使用止痛药的系统方法。第一阶梯为非麻醉止痛药，如非类固醇类抗炎药非那西丁、阿斯匹林等，适用于因高度炎症性反应所致的外周性轻、中度疼痛、慢性疼痛，如类风湿性关节炎、头痛、腰痛等。这类药物能抑制外同周前列腺素合成中的关键酶环加氧酶的活性，使受损伤
9、细胞列腺素的产生和释放减少，从而(cng r)使伤害性感受器的活动减弱。副作用为使溃疡病人的溃疡加剧甚至出血。,第二十三页，共九十二页。,第二阶梯为弱效麻醉性药物，如可待因等，可与非类固醇类抗炎药共用，两者有协同镇痛作用。适用于中等疼痛或第一阶梯止痛药效果不理想的病人。副作用为连续使用可发生耐受性及成瘾性，宜控制使用。第三阶梯为强效麻醉性止痛药，如度冷丁、吗啡等。适用于中重度疼痛如内脏(nizng)痉挛性疼痛、手术后疼痛、癌症疼痛等。此类药物能与脊髓及脑内的阿片受体结合，提高痛阈，还可改善疼痛心理反应，抑制焦虑情绪，止痛效果明显。副作用有恶心、呕吐头晕、呼吸抑制等，易产生成瘾性及耐受性。,第二
10、十四页，共九十二页。,镇痛药（analgesics）是指作用于中枢神经系统，在不影响患者意识(y sh)状态下选择性地解除或减轻疼痛的药物。,镇痛(zhn tn)药物,第二十五页，共九十二页。,阿斯匹林：属于非固醇类抗炎药nonsteroidal anti-inflammatory medications(NSAIDs)的一种。人们一直希望找到一种具有多种功能的药，阿司匹林就是。它抑制机体的一个中间过程，即阻碍前列腺素（用于携带局部信息的关键激素）的产生。大多数激素是由专门的腺体产生，然后通过血液运送到全身。而前列腺素不同，它是由细胞产生，在被分解之前(zhqin)，只作用于周围区域。它传递和
11、增强疼痛信号，并缓解炎症。前列腺素有多种，但都由一种普通的前体分子产生。,第二十六页，共九十二页。,环氧合酶完成脂肪酸产生前列腺素的第一步。它把2分子氧加到花生四烯酸上，从而激活一系列的反应，最后产生大量不寻常的分子。在环氧合酶的活性部位，阿斯匹林抑制花生四烯酸的聚合。由于这些普通的信号不被传递，所以(suy)我们感觉不到疼痛，也不会引起炎症反应。,第二十七页，共九十二页。,实际上，我们为不同的用途构造了两种环氧合酶（环氧合酶1和环氧合酶2）。环氧合酶1在许多不同的细胞内存在，用来产生处理全身基本信息的前列腺素。第二种酶只存在于专门的细胞内，用来发出疼痛和炎症信号。可惜的是，阿斯匹林对两种酶都
12、攻击。一旦环氧合酶1被攻击，阿斯匹林就能导致令人讨厌的并发症状，如胃出血。但可喜的是，我们现在可以得到一些特殊(tsh)的药物，它们只抑制环氧合酶2，使环氧合酶1可以执行它的基本功能。这些新药是选择性的止痛药和退烧药，并没有副作用。,第二十八页，共九十二页。,塞来昔布(Celecoxib)新型非甾体抗炎药、新型COX-2专一性抑制剂，由Pharmacia和Pfizer公司共同开发，1999年1月上市，上市当年即成为“重磅炸弹”级药物，一直位居全球药品销售额前十名，年销售额超过30亿美金。最近，该药用于家族(jiz)性结肠息肉的新适应症获得又FDA通过；其用于老年痴呆症的研究也已进入期临床阶段。
13、一项新的研究表明，Celecoxib能够通过促进细胞死亡、抑制细胞增殖。People who take nonsteroidal anti-inflammatory medications(NSAIDs)such as celecoxib may have a higher risk of having a heart attack or a stroke than people who do not take these medications.These events may happen without warning and may cause death.,第二十九页，共九十二页。,
14、阿片类镇痛药,通过激动中枢神经特定部位阿片受体而发挥镇痛作用，故称为阿片类镇痛药（opioid analgesics）。阿片类镇痛药包括阿片生物碱类及其人工合成品，镇痛作用强大，抑制呼吸(hx)和欣快（euphoria）作用明显，长期应用易产生耐受性（tolerance）和依赖性（dependence）。,第三十页，共九十二页。,阿片（opium）为罂粟科植物罂粟（Papaver somniferum）未成熟蒴果浆汁的干燥物，含20余种生物碱，其中仅有吗啡（morphine）、可待因和罂粟碱具有临床药用价值。吗啡属于菲类生物碱，1803年德国学者Sertrner首次从阿片中分离出来。可待因是阿
15、片中的另一重要(zhngyo)菲类生物碱，也能产生阿片样作用，但镇痛作用较吗啡弱。罂粟碱属异喹啉类生物碱，具有松弛平滑肌作用。,第三十一页，共九十二页。,吗啡(Morphine)是鸦片中的主要生物碱，已有200多年历史(lsh)。吗啡为白色针状结晶或结晶性粉末，有苦味，遇光易变质，溶于水，略溶于乙醇。吗啡为麻醉性镇痛药，有强大的止痛作用，对各种疼痛都有镇痛效果。临床上主要用于外科手术和外伤性剧痛、晚期癌症剧痛等，也用于心绞痛发作时止痛和镇静作用。久用可产生严重的依赖性，一旦失去供给，将会产生流汗、颤抖、发热、血压升高、肌肉疼痛和痉挛等明显的戒断症状。长期使用吗啡，会引发精神失常，大剂量吸食吗啡
16、，会导致呼吸停止而死亡。吗啡可影响胆碱能系统活性致大鼠学习记忆障碍。,第三十二页，共九十二页。,度冷丁(哌替啶)是人工合成的阿片受体激动剂，度冷丁普遍地使用于临床，它对人体的作用和机理与吗啡相似，但镇痛(zhn tn)、麻醉作用较小，仅相当于吗啡的1/101/8，注射度冷丁后，血液和脑内的浓度迅速上升，容易引起“飘”感。它在体内会产生一种名为去甲 哌替啶的毒性代谢物，对中枢神经系统有着明显兴毒性。度冷丁有一定的成瘾性，连续使用1-2周便可产生药物依赖性。,第三十三页，共九十二页。,药物(yow)耐受性和药物(yow)依赖性,耐受性tolerance是指人体对药物反应性降低的一种状态，按其性质有先天性和后天获得性之分。前者对药物的耐受性可长期保留，多与这类患者体内某些(mu xi)药物代谢酶过度活跃有关。后者往往是连续多次用药后才发生的，增加剂量后可能达到原有的效应；停止用药一段时间后，其耐受性可以逐渐消失，重新恢复到原有的对药物反应水平。容易产生耐受性的药物如硝酸甘油、安定等。,第三十四页，共九十二页。,耐药性resistance又称抗药性是指病原微生物对药物反应性降低的一种状态。这种
