1、介导细胞(xbo)凋亡的信号通路,第一页，共十七页。,1.概念(ginin),细胞凋亡(apoptosis)是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。不是一件被动(bidng)的过程，而是主动过程。即细胞程序性死亡（programmed cell death，PCD）。,蝌蚪(kdu)尾的消失：,发育过程中手和足的成形过程：,第二页，共十七页。,细胞(xbo)凋亡与细胞(xbo)坏死的区别,第三页，共十七页。,细胞坏死与凋亡的形态(xngti)区别,第四页，共十七页。,一条是通过胞外信号激活细胞内的凋亡酶caspase一条是通过线粒体释放(shfng)凋亡酶激活因子激活caspa
2、se,2.细胞凋亡的途径(tjng)主要有两条,第五页，共十七页。,Caspase 家族(jiz)与凋亡,1、Caspase家族 Caspase属于含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，相当于线虫中的ced-3，这些蛋白酶是引起(ynq)细胞凋亡的关键酶，一旦被信号途径激活，能将细胞内的蛋白质降解，使细胞不可逆的走向死亡。它们均有以下特点：酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲核性；裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键，所以命名为caspase（Cysteine aspartic acid specific protease），方便起见称之为凋亡酶；都是由两大、两小亚基组成的异四聚体，大、小亚基由同一基因编码
3、，前体被切割后产生两个活性亚基。,第六页，共十七页。,caspase 超家族成员及其相应(xingyng)底物,第七页，共十七页。,启动者（initiator）：如 caspase-8、9，受到信号后，能通过自剪接而激活，然后引起 caspase 级联反应，如 caspase-8 可依次激活 caspase-3、6、7。执行者（executioner或effector）：如caspase-3、6、7，它们可直接降解(jin ji)胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通过自催化或自剪接的方式激活；,Assistant,Executioners,Initiators,第八页，共十七页。,2.
4、1 死亡(swng)受体通路,死亡受体是一类跨膜蛋白，属肿瘤(zhngli)坏死因子受体(TNFR)超家族，该家族也被称为神经生长因子受体(NGFR)超家族。已知的死亡受体有TNFRI、Fas、DR3、DR4 和DR5、CAR1。其相应的配体分别为TNF、FasL、Apo-3、Apo-2L、ASLV。参与死亡受体信号转导的接头蛋白：（死亡结构域蛋白death domain protein）FADD：Fas相关死亡结构域蛋白FasL+Fas（死亡结构域）+FADD 细胞凋亡TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白TNF+TNFRI（死亡结构域）+TRADD细胞凋亡,第九页，共十七页。,Fas 具
5、有三个富含半胱氨酸的胞外区和一个称为死亡结构域（Death domain，DD）的胞内区。Fas 的配体 FasL（Fas ligand）与 Fas 结合后，Fas 三聚(sn j)化使胞内的DD区构象改变，然后与接头蛋白FADD（Fas-associated death domain）的DD区结合，而后 FADD 的 N 端 DED区（death effector domain）就能与Caspase-8（或-10）前体蛋白结合，形成DISC(death-inducing signaling complex)，引起caspase-8、10通过自身剪激活，它们启动 caspase 的级联反应，使
6、caspase-3、-6、-7激活，这几种Caspase可降解胞内结构蛋白和功能蛋白，最终导致细胞凋亡。,2.1.1 Fas/FasL信号(xnho)途径,第十页，共十七页。,三聚体化,2.1.2TNFR/TNF信号(xnho)途径,TRADD：TNF受体相关(xinggun)死亡结构域蛋白,通过(tnggu)DD区，TRADD 不但可以结合TNFR的胞浆区，也可以结合FADD的C-端部分。,分布：TNFR分布十分广泛，几乎存在于所有有核细胞表面。,第十一页，共十七页。,2.2线粒体通路(tngl)（Mitochondrial pathway）,线粒体不仅是细胞能量代谢的中心，而且在细胞内源性
7、的死亡信号所诱导的细胞凋亡中处于(chy)中心位置。细胞内部的死亡信号源自各种因素，如DNA损伤、氧化应激、X-射线、化疗药物、营养缺乏等。因而，线粒体所介导的凋亡途径又称为细胞凋亡的内源途径。,第十二页，共十七页。,2.2线粒体通路(tngl),损伤(snshng)因素,线粒体跨膜电位（）的消失(xiosh),线粒体渗透转运孔（PT pore）的开放,细胞色素C（cyt C）从线粒体中的释放,Caspase-9的激活,Caspase级联反应,细胞凋亡,第十三页，共十七页。,Bcl-2 family,Pro-apoptotic,Anti-apoptotic,在哺乳动物细胞中，调节线粒体外膜通透
8、性。大多数定位在线粒体外膜上，或受到信号刺激(cj)后转移到线粒体外膜上。,第十四页，共十七页。,3.细胞凋亡(dio wn)与疾病,一、细胞凋亡不足：肿瘤（细胞增殖过度(gud)、细胞凋亡不足）自身免疫性疾病 特点：1、自身抗原受到自身抗体攻击 2、自身抗原受到致敏T淋巴细胞的攻击 机制：自身免疫性T细胞凋亡不足二、细胞凋亡过度：AD（阿尔茨海默病,Alzheimers disease）特点：神经元进行性丧失 机制：神经元凋亡AIDS(艾滋病.Acquired immunodeficiency syndrome)特点：CD4+T淋巴细胞显著 原因：CD4+T淋巴细胞凋亡三、细胞凋亡不足与过度并存 动脉粥样硬化(AS)：特点：1、血管内皮细胞凋亡过度 2、血管平滑肌细胞凋亡不足,第十五页，共十七页。,谢谢(xi xie)！,第十六页，共十七页。,内容(nirng)总结,介导细胞凋亡的信号通路。不是一件被动的过程，而是主动过程。发育过程中手和足的成形过程：。一条是通过线粒体释放(shfng)凋亡酶激活因子激活caspase。TNF+TNFRI（死亡结构域）+TRADD细胞凋亡。细胞色素C（cyt C）从线粒体中的释放(shfng)。谢谢,第十七页，共十七页。,
