1、生化(shn hu)制药1004班第五组,红霉素的制备(zhbi)工艺,2012-05-26,第一页，共二十二页。,目录(ml),一、抗生素总概述(i sh)二、红霉素基本概况三、红霉素的生产原理四、红霉素的生产步骤五、现代红霉素生产过程六、其他工艺技术及技术改造方向七、三废处理,第二页，共二十二页。,一、抗生素总概述(i sh),定义：抗生素是微生物在其生命活动过程中产生的，对某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类生理活性物质。习惯(xgun)分类：1、-内酰胺类：青霉素类、头孢类等。2、氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素等。3、大环内酯类：红霉素、麦迪加霉素等。4、四环素类：四环素、土霉素类
2、等。,第三页，共二十二页。,二、红霉素的基本(jbn)概况,红霉素分子是有红霉内酯B、脱氧(tu yng)氨基已糖和红霉糖三部分组成。红霉素又分为红霉素A、红霉素B、红霉素C和红霉素D四类。,R1,R2,第四页，共二十二页。,目前市场上红霉素商品(shngpn)有三类：,第五页，共二十二页。,红霉素的作用及应用(yngyng)范围：,红霉素是广谱抗生素，对格兰阳性菌作用强，临床上主要用于呼吸道感染、皮肤与软组织感染、泌尿生殖系统感染及胃肠道感染等。用于治疗腹泻、菌痢、胆结石、胆囊炎、绿脓杆菌继发感染、支气管炎、哮喘和脓毒性心内膜炎皆有效。红霉素还起到预防心脏病的作用，用于辅助治疗肺癌和节段性回
3、肠炎。亦可用于预防风湿季节性发作(fzu)。红霉素得多副作用小。主要副作用为恶心和呕吐等胃肠道反应，适用于青霉素过敏者。,第六页，共二十二页。,三、红霉素的生产(shngchn)原理,红霉素是由红色糖多孢菌发酵产生的。该菌以前称为红霉素链霉菌。生产上一般是将其孢子悬液接入种子罐，种子扩大培养2次后移入发酵罐进行发酵，发酵液经过预处理后，再经溶剂萃取进行分离纯化，最后经浓缩结晶(jijng)干燥后的成品。,第七页，共二十二页。,四、红霉素的生产(shngchn)步骤,红霉素产生菌的培养：现在生产上使用的菌种是通过育种，选育的具有抗噬菌体、生产能力高的菌种。选育以诱变育种为主要方法。红色糖多孢菌一
4、般经斜面孢子、摇瓶培养、种子罐培养后移入发酵罐进行发酵生产。红霉素的生物合成：红霉素是由红色糖多孢菌在特定的培养条件下所产生的一种(y zhn)弱碱性代谢产物，它是多组分的抗生素。红霉素A为有效成分，红霉素C为主要杂质，不产生红霉素B。,第八页，共二十二页。,发酵 红霉素发酵属于好氧发酵过程。在发酵过程中需要不断通入无菌空气并搅拌，以维持一定的罐压和溶氧。发酵过程中应严格控制发酵温度、发酵液还原糖量、pH、溶氧量及发酵液粘度，还要加入消泡剂控制泡沫。发酵液的预处理和过滤 发酵液中除含有约8%的红霉素外，绝大部分是菌丝体、蛋白质、色素、油等杂质(zzh)，给精制和提取带来困难。需要多发酵液进行预
5、处理和过滤。,第九页，共二十二页。,红霉素的提取 红霉素分子结构中有一个二甲基氨基官能团，是一个弱碱，pKa=8.6，在酸性条件下与某些酸会形成盐。通常采用(ciyng)在乙酸丁酯及在水溶液（乙酸缓冲液）中反复萃取，可达到浓缩和提纯的目的。红霉素的精制 在乙酸丁酯结晶液中加入丙酮，低温下放置使红霉素结晶析出。一般加液操作温度要低。因为红霉素在丙酮溶液中随温度升高溶解度降低，如果加液温度高洁结晶灰形成块状物，难于过滤。（国内较多生产厂采用乳酸盐沉淀法进行精制。）,第十页，共二十二页。,五、现代(xindi)红霉素生产过程,（一）、红霉素的发酵工艺(gngy)过程：,子斜面(ximin)孢子,一级
6、培养液,二级培养液,发酵液,提取与精制,沙土孢子,母斜面孢子,孢子培养,37,710天,孢子培养,37,710天,种子培养,35.1:1vvm6070,种子培养,3335,1:1.5vvm3540h,发酵,31,1:1vvm 150160h,第十一页，共二十二页。,工艺控制：(1)、种子罐 1).一级种子培养(piyng)2).二级种子培养(2)、发酵培养基 1).碳源 主要是蔗糖其次是葡萄糖和淀粉 2).氮源 主要是黄豆饼粉 3).前体 加入丙酮或丙酸及丙酸钠(3)、通气和搅拌 发酵最初12小时内通气量保持在0.4vvm，12小时后控制在0.81.0vvm，所用搅拌输入功率为1.52kW/1
7、000L,第十二页，共二十二页。,(4)、温度 发酵全过程温度控制在31(5)、pH 整个发酵过程必须保持pH6.67.2(6)、中间补料 发酵过程中还原糖应控制在1.01.4范围内(7)、发酵液粘度的控制(8)、泡沫与消沫(9)、污染杂菌的控制(10)、染菌处理(chl)(11)、发酵时间 整个发酵时间150160h,第十三页，共二十二页。,发酵液,预处理、过滤(gul),（二）、红霉素的提取(tq)和精制工艺过程,（1）溶剂(rngj)法提取和精制的工艺流程,0.05甲醛3%5%ZnSO4,NaOH调pH7.88.2,滤洗液,提取、离心分离,用BA做二级顺流萃取，一级pH1010.2，二级
8、Ph10.410.6,一次BA萃取液,提取、离心分离,醋酸缓冲液做二级逆流萃取，一级pH5.05.2，二级Ph4.64.8,醋酸缓冲液,提取、离心分离,用BA做三级顺流萃取，pH分别为9.810、9.910.2、1010.2，3840,二级BA萃取液,结晶,加10%的丙酮，-5%以下，静置2436h,结晶液,分离、洗涤,离心甩滤，蒸馏水洗涤,湿晶体,7080，2666Pa干燥20h,成品,制粒、干燥,第十四页，共二十二页。,发酵液,预处理、过滤(gul),（2）、溶剂萃取结合(jih)红霉素乳酸盐沉淀的工艺流程,0.05甲醛(ji qun)3%5%ZnSO4,NaOH调pH7.88.2,滤洗液
9、,提取、离心分离,用BA做二级顺流萃取，一级pH1010.2，二级Ph10.410.6,一次BA萃取液,乳酸盐沉淀,缓慢加入用BA稀释至20%30%的乳酸pH6.0加完后继续搅拌0.5h,红霉素乳酸盐湿晶体,提取、离心分离,适量BA洗涤，55干燥,二级BA萃取液,溶解,在搅拌下将红霉素乳酸盐加入10%丙酮水溶液中溶解，pH6.0,红霉素溶液,碱化转化,加氨水碱化，pH10水解温度55,湿晶体,分离、洗涤、干燥,甩滤，水洗至pH78,55干燥,成品,第十五页，共二十二页。,六、其他工艺技术及技术改造(j sh i zo)方向,（1）、大孔吸附树脂(shzh)提取工艺（2）、离子交换树脂的提取工艺
10、（3）、开发新产品,第十六页，共二十二页。,七、三废(snfi)处理,废水：主要是菌渣的分离(fnl)、纯化、精制及原材料和设备的清洗生产车间地面的冲洗所产生的废水。废渣：主要是培养基中的营养废渣和发酵后产生的菌渣。废气：主要指在发酵过程中产生的有异味、有害的气体。,第十七页，共二十二页。,废水处理,在早期主要(zhyo)采用“混合稀释，再生化处理”的处理方法，现多采用“预处理厌氧好氧”的处理方法，如下图：,第十八页，共二十二页。,废渣(fizh)处理,废渣处理(chl)一般流程：,用微波(wib)干燥法干燥湿料废渣，至干废渣的含水量为,用复合蛋白酶酶（木瓜蛋白酶和中性蛋白酶）解得到的干废渣,
11、在温度下进行灭酶分钟,酶解液加工成多肽和氨基酸产品,酶解残渣晾晒干制成花卉营养土,返,第十九页，共二十二页。,废气(fiq)处理,1、生产过程中产生的恶臭气体，被收集在密封(mfng)系统里，通过收集风管和风机，将密封(mfng)系统里的臭气，首先抽引到预处理进行前处理，再送至复合光催化金属镍网单元。在C波段紫外灯照射下，分解部分臭气成分，再高空排放。2、塔式处理方法，如图所示：,第二十页，共二十二页。,谢谢(xi xie)观看！,第二十一页，共二十二页。,内容(nirng)总结,生化制药1004班第五组。2012-05-26。定义：抗生素是微生物在其生命活动过程中产生的，对某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用(zuyng)的一类生理活性物质。通常采用在乙酸丁酯及在水溶液（乙酸缓冲液）中反复萃取，可达到浓缩和提纯的目的。在乙酸丁酯结晶液中加入丙酮，低温下放置使红霉素结晶析出。发酵过程中还原糖应控制在1.01.4范围内。废渣：主要是培养基中的营养废渣和发酵后产生的菌渣。谢谢观看,第二十二页，共二十二页。,
