1、第七节 调血脂药,Lipid Regulators 4 循环系统(xnhun xtng)药物,第一页，共三十八页。,血脂(Blood-Lipid),血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的各种可溶性脂蛋白 脂质:胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯及磷酯各种血脂需有基本恒定的浓度(nngd)并 维持相互间的平衡 如果比例失调则表示脂代谢失常,第二页，共三十八页。,脂蛋白(Lipoproteins),乳糜(rm)微粒(Chylomicron CM)极低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein VLDL)低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein LDL)
2、高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein HDL),第三页，共三十八页。,高血压与血脂转运(zhun yn),第四页，共三十八页。,高血脂与动脉(dngmi)粥样硬化,第五页，共三十八页。,高血脂的原因(yunyn)及其后果,高脂血症血浆总胆固醇 5.7mmol/L甘油三酯 1.7 mmol/L过度摄取或脂质代谢失常加速动脉(dngmi)粥样硬化的因素脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进心脑血管病的主要病理基础,第六页，共三十八页。,调血脂药的分类(fn li),羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂影响(yngxing)胆固醇及甘油三酯代谢药物 苯氧基烷酸类 烟酸类 胆汁酸
3、结合树脂类 胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类,第七页，共三十八页。,主要(zhyo)介绍内容,羟甲戊二酰辅酶(f mi)A还原酶抑制剂 洛伐他汀影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 苯氧基烷酸类：吉非罗齐 烟酸类：烟酸,第八页，共三十八页。,一、羟甲戊二酰辅酶(f mi)A还原酶抑制剂,内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程(guchng)中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸 抑制该酶能有效降低内源性胆固醇羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物,第九页，共三十八页。,羟甲戊二酰辅酶(f mi)A还原酶作用部位,第十页，
4、共三十八页。,第十一页，共三十八页。,洛伐他汀 Lovastatin,第十二页，共三十八页。,结构(jigu)特点,第十三页，共三十八页。,Lovastatin化学名,（2S）-2-甲基丁酸（1S,3R,7S,8S,8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-2-(2R,4R)-四氢-4-羟基(qingj)-6-氧-2H-吡喃-2-基乙基-1-萘酯,第十四页，共三十八页。,发现(fxin),1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现(fxin)了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin)抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇,第十五页，共三十八
5、页。,发现(fxin),因Mevastatin结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续(jx)研究西方医药界对先导物Mevastatin甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究不到20年的时间，西方各国共计开发包括Mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药默克公司开发的Lovastatin，87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物Lovastatin是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的,第十六页，共三十八页。,理化(lhu)性质,Lovastatin结晶固体(gt)在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应生成二酮吡喃衍生物,第十七页，共三十八页。,理化(lhu)性质,内酯环能迅速水
6、解(shuji)产物羟基酸，为较稳定化合物水解反应伴随的副反应则较少,第十八页，共三十八页。,体内(t ni)活化,Lovastatin是前药 在体内水解(shuji)为羟基酸衍生物成为（羟甲戊二酰辅酶A HMG-CoA）还原酶的有效抑制剂 Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物,第十九页，共三十八页。,洛伐他汀的代谢(dixi),第二十页，共三十八页。,Lovastatin应用(yngyng),能降低血液中的总胆固醇含量也能降低LDL、VLDL水平，并能提高血浆中的HDL水平用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗(zhlio)，也可用于预防冠状动脉粥样硬化,第二十一页，共三十八页。,同
7、类(tngli)药物辛伐他汀,Simvastatin半合成(hchng)品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin强一倍,第二十二页，共三十八页。,同类(tngli)药物普伐他汀,PravastatinMevastatin的开环代谢物，用其钠盐半合成(hchng)品适合与原发性及继发性高胆固醇血症,第二十三页，共三十八页。,同类(tngli)药物阿托伐他汀,Atorvastatin，多取代吡洛衍生物全合成(hchng)品，用其钙盐辉瑞公司开发，97年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额超过120亿美元，位居他汀类榜首首个用于混合型高脂血症和家
8、族性高脂血症,第二十四页，共三十八页。,他汀类药物发展(fzhn)方向,化学结构复杂异构体多,合成不易 开发结构(jigu)简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂,第二十五页，共三十八页。,不良反应,产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险会增加拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关01年8月决定在全球暂停销售(xioshu)西立伐他汀的所有制剂,第二十六页，共三十八页。,二、影响(yngxing)胆固醇和甘油三酯代谢药物,胆固醇代谢(dixi)甘油三酯代谢,第二十七页，共三十八页。,苯氧基烷酸类吉非罗齐,化学
9、名：2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸，吉非贝齐5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoic acid,第二十八页，共三十八页。,发现(fxin)-idea,胆固醇在体内的生物合成(hchng)以乙酸为起始原料以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低胆固醇的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用，但作用较弱,第二十九页，共三十八页。,药效学研究却意外发现(fxin)其主要能降TG,氯贝丁酯Clofibrate62年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）70年代经大规模临床观察
10、证实其降TG作用虽可靠，但不良反应较多长期(chngq)使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率现临床已比较少用,第三十页，共三十八页。,发现(fxin)-Gemfibrozil,评价(pngji)了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物应用于临床的约30个 Gemfibrozil是其中的代表 非卤代的苯氧戊酸衍生物能降低TG、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL,第三十一页，共三十八页。,苯氧基烷酸类非诺贝特,需在肠或肝转化为活性物质(wzh)Fenofibrate能降低TG、VLDL、LDL,第三十二页，共三十八页。,烟酸(yn sun)类烟酸
11、(yn sun),烟酸Nicotinic acid(VB5 或 维生素PP)55年发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG、VLDL，升高HDL2 降脂作用(zuyng)与其维生素作用(zuyng)无关羧基不良反应较多，常用其衍生物（前药）,第三十三页，共三十八页。,烟酸(yn sun)衍生物,烟醇 Nicotinyl alcohol（生物(shngw)前体前药）烟酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯类前药）,第三十四页，共三十八页。,右旋甲状腺素类,右旋甲状腺素Dextrothyroxine能促进(cjn)胆固醇分解，降低血浆胆固醇,第三十五页，共三十八页。,学习(xux)要求,重点药物洛伐他丁吉非贝齐调血脂药的分类(fn li)和机制,第三十六页，共三十八页。,谢谢(xi xie)！,第三十七页，共三十八页。,内容(nirng)总结,第七节 调血脂药。脂质:胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯及磷酯。1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin)。Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物。也能降低LDL、VLDL水平，并能提高血浆中的HDL水平。用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗(zhlio)，也可用于预防冠状动脉粥样硬化。首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症。谢谢,第三十八页，共三十八页。,
