1、结肠癌诊治(zhnzh)规范CSCO-2008,复旦大学肿瘤医院肿瘤(zhngli)内科 李 进,第一页，共四十三页。,结肠癌治疗(zhlio)的焦点,结肠癌手术原则？结肠癌的复发风险有多大？什么样的患者需要辅助化疗？如果要做，什么是最佳(zu ji)方案？如何制定晚期结肠癌化疗方案？如何应用单克隆抗体？,第二页，共四十三页。,第三页，共四十三页。,结肠癌手术(shush)原则,手术仍然占重要地位(dwi)，甚至更高手术技巧本身近十年没有重大进步创造条件进行手术治疗无瘤技术注意清扫淋巴结结肠镜术前必要的检查和评估（胸腹部盆腔CT）,第四页，共四十三页。,第五页，共四十三页。,什么患者(hunz
2、h)需要辅助治疗？,手术(shush)分期,病人(bngrn)诊断数（）,5年生存（）,I,II,III,IV,15%,20-30%,30-40%,20-25%,85-95%,60-80%,30-60%,5%,系统辅助治疗,第六页，共四十三页。,辅助治疗效果(xiogu)如何？,19905-FU/lev 优于单纯手术(shush)19945-FU/LV 优于单纯手术19985-FU/LV 优于 5-FU/lev19986 个月=12 个月1998大剂量LV(RPMI)=低剂量(Mayo)1998周方案化疗=月方案(QUASAR)2002FOLFOX优于LV5FU2,第七页，共四十三页。,MOS
3、AIC2005 ASCO的4年DFS结果(ji gu),de Gramont et al,ASCO 2005,Abstract 3501,0,0,20,40,60,80,100,无疾病(jbng)生存(%),HR 95%CI:0.77 0.650.90,6.6%,FOLFOX4 279/1123(24.8%),LV5FU2 345/1123(30.7%),月,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,p0.001,Data cut off:16 Jan.2005,第八页，共四十三页。,4年无疾病(jbng)生存(2005 ASCO)II 期与III 期病人,de Gram
4、ont et al.ASCO 2005;Abstract 3501,Data cut-off:16 January 2005,月,第九页，共四十三页。,II期患者较少从辅助治疗(zhlio)中受益。可是，我们能识别高危的II期病人吗?,第十页，共四十三页。,高危的II期病人指至少(zhsho)含以下一项：,T4肠梗阻肿瘤穿孔低分化肿瘤静脉(jngmi)侵犯送检淋巴结10个,Hickish T et al.ESMO 2004;Abstract 284 P,第十一页，共四十三页。,Le Voyer TE et al.J Clin Oncol 2003;21:29122919,术后月,如果 10个送
5、检淋巴结，则诊断效力(xio l)降低,II期病人送检淋巴结数目(shm)与生存的关系（I NT-089的再分析）,第十二页，共四十三页。,最佳(zu ji)辅助化疗方案,FOLFOXXELOXLV/5-Fu(不能耐受(nai shu)化疗者）,第十三页，共四十三页。,为什么不用伊立替康进行辅助(fzh)化疗？,第十四页，共四十三页。,伊立替康辅助(fzh)化疗PETACC-3:ASCO 2005,3278例II期/III期945/2333,随机(su j),FLV5FU2:5-FU 静注400mg/m2 CI:600mg/m2/FA:200mg/m2 N=1050,IF依立替康:180mg/
6、m2+LV5FU2,n=1040,主要终点(zhngdin)：DFS（III期）次要终点：RFS（III期）,DFS（II期&III期），OS,Safety,Van Cutsem et al,ASCO 2005,Abstract LBA8,第十五页，共四十三页。,时间(shjin)（月）,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,0,IF,F,生存率比,无疾病(jbng)生存,Van Cutsem et al,ASCO 2005,Abstract LBA8,IF
7、63.3%,F 60.3%,3年DFS,P=0.091,HR:0.89(95%CI:0.77-1.11),第十六页，共四十三页。,第十七页，共四十三页。,伊立替康一线(yxin)治疗,第十八页，共四十三页。,FOLFOX-4 vs LV5FU2,de Gramont et al.J Clin Oncol.2000;18:2938.,奥沙利铂一线(yxin)治疗,第十九页，共四十三页。,IFL贝伐单抗在转移性结直肠癌中的III期研究(ynji)（AVF2107g）,IFL推注 5-FU 500 mg/m2亚叶酸(y sun)钙 20 mg/m2依立替康 125 mg/m2用药 4/6 周,疾病(
8、jbng)进展后不接受贝伐单抗治疗,Hurwitz H,et al.N Engl J Med 2004;350:233542,5-FU/LV推注5-FU 500 mg/m2 亚叶酸钙 500 mg/m2 用药6/8周,贝伐单抗5 mg/kg 每2周1次,先前未曾治疗的转移性 CRC,PD,PD,PD,推注IFL+安慰剂（n=412）,推注IFL+贝伐单抗（n=403）,5-FU/LV+贝伐单抗（n=110）,疾病进展后可接受贝伐单抗治疗,疾病进展后可接受贝伐单抗治疗,第二十页，共四十三页。,IFL 贝伐单抗III期试验(shyn)的生存期,概率(gil),1.00.80.60.40.20,01
9、0203040,生存期（月）,IFL+安慰剂IFL+贝伐单抗,中位生存期（月）IFL+安慰剂：15.6 vsIFL+贝伐单抗：20.3HR：0.66，P=0.00004,HR=风险(fngxin)比,Hurwitz H,et al.N Engl J Med 2004;350:233542,第二十一页，共四十三页。,第二十二页，共四十三页。,CPT-11 180 mg/m2 IV+LV5FU2,FOLFIRI,L-OHP 100 mg/m2 IV+LV5FU2,R,FOLFIRI,PD,PD,PD,A组,B组,PD,Tournigand C,de Gramont,et al.J Clin Onc
10、ol.2004,V 308 设计(shj)GERCOR协作组随机对照研究,FOLFOX6,FOLFOX6,第二十三页，共四十三页。,56%,0.99,0.26,4%,15%,FOLFIRI（n=69）,FOLFOX（n=81）,20.6,21.5,一线二线(r xin)治疗的OS（月）,一线(yxin)治疗的PFS（月）,54%,缓解(hun ji)率,FOLFOX（n=111）,FOLFIRI（n=109）,A组,B组,P值,NS,8.5,8.0,0.003,二线治疗的PFS（月）,2.5,4.2,序贯两个方案的治疗可获得20个月生存期,一线二线治疗的TTP（月）,14.2,11.8,0.6
11、4,Tournigand C,de Gramont,et al.J Clin Oncol.2004,第二十四页，共四十三页。,第二十五页，共四十三页。,药物与生存的关系11 个 III 临床(ln chun),共5768 例病人,Grothey&Sargent,JCO 2005,0 10 20 30 40 50 60 70 80,静滴 5-FU/LV+伊立替康静滴 5-FU/LV+奥沙利铂静注 5-FU/LV+伊立替康依立替康+奥沙利铂静注 5-FU/LV LV5FU2,一线治疗(zhlio)方案,第二十六页，共四十三页。,EPIC 的试验(shyn)设计,Cetuximab/Irinotec
12、an,Irinotecan,以奥沙利铂为基础的一线治疗(zhlio)失败,Survival,分层因素:研究(ynji)中心 ECOG PS(0-1,2),主要终点:总生存(OS)次要终点:PFS,RR,DCR,Safety,QoL 样本量:221个中心，1298 例患者,N=648,N=650,Abstract#4003 2007 ASCO annual meeting,第二十七页，共四十三页。,PROPORTION PROGRESSION FREE,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,3,6,9,12,15,18,4.0 mo,2.6 mo,MONTHS,HR=0.692 9
13、5%CI=0.617 0.776,西妥昔单抗+伊立替康;N=648,伊立替康单用(dn yn);N=650,P-value=0.0001,EPIC 研究(ynji)PFS,Abstract#4003 2007 ASCO annual meeting,第二十八页，共四十三页。,西妥昔单抗：BOND试验(shyn),Cunningham,NEJM 2004,CPT,-,11+C,-,225,CPT-11+C-225,C,-,225,CPT11,C-225CPT-11,5-FU/CPT-11难治的EGFR+肿瘤(zhngli),RR 22.9%,PFS 126 d,OS 8.6,m,RR 10.8%
14、,PFS 45 d,OS 6.9,m,329/577,筛查的患者(hunzh),随机分组,第二十九页，共四十三页。,化疗(hu lio)后的西妥昔的效能,Cunningham et al.N Engl J Med 2004;351:337-345,第三十页，共四十三页。,四句(s j)高度概括的原则,一线(yxin)随便挑二线互换药三线保证全用到想用爱必妥，K-RAS很重要,第三十一页，共四十三页。,EGFR的传导(chundo)通路,第三十二页，共四十三页。,有效率(%),59,37,0,10,20,30,40,50,60,70,CRYSTAL(540例),OPUS(233例),43,61,
15、FOLFIRI,FOLFOX,西妥昔+FOLFIRI,西妥昔+FOLF0X,CRYSTAL KRAS野生型:HR=0.68,p=0.017,进展(jnzhn)风险降低32%,OPUS KRAS野生型:HR=0.57,p=0.016,进展(jnzhn)风险降低43%,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,月,无进展(jnzhn)生存,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,月,无进展生存,西妥昔+化疗（KRAS野生型）
16、,第三十三页，共四十三页。,如何处理(chl)可切除的转移病灶？,第三十四页，共四十三页。,以FOLFOX4方案行围手术期化疗(hu lio)治疗可手术的转移性结直肠癌 EORTC Intergroup trial 40983Nordlinger,et.al.,The Lancet2008;371:1007-1016,第三十五页，共四十三页。,研究(ynji)方案,随机(su j)分组,手术(shush),FOLFOX4,FOLFOX4,手术,6 周期(3 月),病例数=364 病人,6 周期(3 月),第三十六页，共四十三页。,结 果,第三十七页，共四十三页。,FOLFIRI用于肝手术后辅助(fzh)治疗,FOLFIRI 对照(duzho)LV5FU 主要目标：DFS,Ychou et al,ASCO 2008,第三十八页，共四十三页。,研究(ynji)方案,随机(su j)分组,手术(shush),FOLFIRI,12 周期,病例数=153 病人,LV/5-FU,12 周期,病例数=153 病人,结果：1-year DFS:63%比 77%;2-year DFS:46%比 51%,
