1、第二章 镇静(zhnjng)催眠药抗癫痫药及抗精神失常药（中枢神经系统药物）,2012年3月5日,第一页，共一百四十五页。,中枢神经(zhngshshnjng)系统药物,作用于中枢神经系统，对中枢神经活动(hu dng)起到抑制或兴奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。,第二页，共一百四十五页。,中枢神经系统(xtng)药物,镇静(zhnjng)催眠药,抗抑郁药,抗癫痫药,抗精神病药,中枢(zhngsh)兴奋药,镇痛药,第三页，共一百四十五页。,第一节 镇静(zhnjng)催眠药,第四页，共一百四十五页。,作用(zuyng)：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑,镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物(y
2、ow)。催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。,1998年有2160万美国(mi u)人患有失眠，在欧洲和日本为3070万目前，我国的失眠人数已达120140万，发病率为10%20%。,第五页，共一百四十五页。,催眠镇静(zhnjng)与剂量的关系：,小剂量镇静(zhnjng),中等剂量(jling)催眠,大剂量麻醉、抗癫痫,过量死亡,案例：苯巴比妥,特征：不同剂量产生不同作用,第六页，共一百四十五页。,分类(fn li)：,镇静(zhnjng)-催眠,巴比妥类：异戊巴比妥,其 它,醛类：水合氯醛 氨基甲酸酯类：甲丙氨酯 喹唑酮类：甲喹酮 吡咯(blu)酮类：佐匹克隆 咪唑并吡唑类：唑吡坦,苯二
3、氮卓类：地西泮（安定）,按化学结构分为三类,第七页，共一百四十五页。,重点(zhngdin)药物的学习内容,5.作用(zuyng)和代谢,4.理化(lhu)性质,3.合成,2.发现,6.同类药物,7.构效关系,1.结构与命名,第八页，共一百四十五页。,常用巴比妥类药物的基本(jbn)结构,第九页，共一百四十五页。,本章主要(zhyo)学习内容,异戊巴比妥 地西泮（巴比妥类）（苯并二氮卓类）,第十页，共一百四十五页。,异戊巴比妥,5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2、4、6-（1H,3H,5H）嘧啶(m dn)三酮,第十一页，共一百四十五页。,添加(tin ji)氢(added hydrogen)
4、,嘧啶(m dn)环,在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个(y)（不是结构位置上的那一个(y)）,三个酮,由定位号和H，加上圆括号，,紧接在结构特征定位号的后面,1,5,3,5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2、4、6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮,第十二页，共一百四十五页。,结构(jigu)特点,环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和异戊基双取代(qdi),这个(zh ge)位置上氢的活性很强,由于酮基的作用,第十三页，共一百四十五页。,巴比妥类药物的合成(hchng)通法,丙二酸二乙酯的合成(hchng)方法,第十四页，共一百四十五页。,巴比妥类药物的理化(lhu)通性,1.酸性
5、2.水解性3.鉴别反应(fnyng)与金属离子反应(fnyng),第十五页，共一百四十五页。,理化(lhu)性质弱酸性,Pka为7.9（异戊巴比妥）溶于NaOH的溶液(rngy),酮基有烯醇式的互变异构酰胺有亚胺的互变异构,空气（有CO2）中不稳定，易于析出。因空气中，如果酸性比H2CO3(pka=3.9)强的药物不会被析出，如果是酸性比H2CO3弱的药物会被析出因此，酸性比碳酸(tn sun)弱的药物在储存时要防潮，密闭。,第十六页，共一百四十五页。,理化(lhu)性质,内酰胺,内酰亚胺醇,第十七页，共一百四十五页。,具有(jyu)内酰胺-内酰亚胺互变异构,内酰胺,内酰亚胺,烯醇式,亚胺,酮
6、基,酰胺,当条件向右时，右边结构的量较多，羟基(qingj)上的H+带酸性。如有酸性，可与碱成盐。,第十八页，共一百四十五页。,巴比妥酸 巴比妥类药物,巴比妥类药物的结构特征：具有(jyu)5，5-二取代基的环丙二酰脲,第十九页，共一百四十五页。,5,5-双取代(qdi)呈弱酸性,巴比妥类的酸性取决于分子(fnz)中取代基的数目。未 取代、1-取代、5-单取代、1,3-双取代和1,5-双取代都具强酸性。5,5-双取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。,第二十页，共一百四十五页。,理化(lhu)性质水解性,酰脲结构易水解（如同(rtng)酰胺）开环，开环速度及
7、产物取决于PH及温度。随PH及温度的升高，水解速度加快。,第二十一页，共一百四十五页。,理化性质(xngzh)鉴别反应（药品分析）,与金属离子反应(l z fn yn)（铜、汞、银）a.与铜盐作用产生紫色络合物,第二十二页，共一百四十五页。,理化性质(xngzh)鉴别反应（药品分析）,硝酸汞试液作用 白色(bis)胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中,第二十三页，共一百四十五页。,理化性质鉴别反应(fnyng)（药品分析）,c.硝酸银试液作用(zuyng)（银盐沉淀）,第二十四页，共一百四十五页。,临床(ln chun)应用,长时间催眠药治疗(zhlio)癫痫大发作,第二十五页，共一百四十五页。
8、,按作用(zuyng)时间分类,长时间（4-12小时(xiosh)）苯巴比妥,中时间(shjin)（2-8小时）异戊巴比妥、环己巴比妥,短时间（1-4小时）司可巴比妥、戊巴比妥,超短时间（1小时左右）海索巴比妥、硫喷妥钠,巴比妥类药物根据取代基的不同，它的起效快慢和作用时间也不同。,巴比妥类药物的分类,第二十六页，共一百四十五页。,C5上双取代，才产生作用；碳总数必须在4-9之间，使脂水分配系 数保持一定比值，才有良好的镇静催眠作用。2.有分枝或双键，取代基长则作用加强；3.以苯环(bn hun)取代有较强的抗惊厥作用；O上的修饰：C2上-O被S取代，显效快、短。N上的修饰：5,5取代巴比妥类
9、氮原子上引入甲基，不仅降低了解离度而且增加了脂溶性。,巴比妥酸,【巴比妥类药物的构效关系(gun x),第二十七页，共一百四十五页。,结构修饰(xish)及构效关系,1）C5位上的修饰(xish),单取代(qdi)时，该类药物无镇静催眠作用。双取代有镇静催眠作用；双取代基的总C数达4个时立即产生镇静催眠作用。,巴比妥酸,巴比妥类药物,第二十八页，共一百四十五页。,C5位取代总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用(zuyng)碳数超过8，可导致化合物具有惊厥作用,异戊巴比妥（中时效(shxio)）,第二十九页，共一百四十五页。,C5 位上有芳基取代(qdi)时，
10、则有抗癫痫作用。,苯巴比妥,第三十页，共一百四十五页。,C5取代基为烯烃、环烯烃，可能在体内易被氧化破坏，维持作用(zuyng)的时间短。,环己烯巴比妥（中时效(shxio)）,第三十一页，共一百四十五页。,C5取代基为难氧化的烷烃或芳烃，维持(wich)作用的时间长。,苯巴比妥（长时效(shxio)）,第三十二页，共一百四十五页。,N上的修饰 只能是单取代，N上引入甲基，起效快，作用时间(shjin)短，易代谢。,海索巴比妥（超短时效(shxio)）,海索巴比妥pKa为8.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离(ji l)，因此起效快；若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用,第三十
11、三页，共一百四十五页。,O上的修饰 将分子(fnz)中C2上的O用S取代，则为硫代巴比妥类，起效快，脂溶性大。,硫喷妥钠,第三十四页，共一百四十五页。,构效关系(gun x),作用强弱和快慢与药物(yow)的理化性质有关 1)药物的解离常数pKa；2)脂水分配系数lgP,第三十五页，共一百四十五页。,酸性解离常数对药效(yo xio)的影响,脂水分配系数(xsh)对药效的影响,巴比妥类的结构(jigu)修饰,第三十六页，共一百四十五页。,解离度影响(yngxing)进入脑内药物的量，影响(yngxing)镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢,在生理pH7.4下，pKa越大，分子离子比越大，药物(y
12、ow)越易吸收；,酸性解离常数对药效(yo xio)的影响,药物 分子 透过细胞膜,药物 离子 发生作用（与靶点结合）,第三十七页，共一百四十五页。,常用(chn yn)的巴比妥类药物的pKa和未解离百分率,第三十八页，共一百四十五页。,巴比妥酸无活性,巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过(tu u)细胞膜和血脑屏障进入脑内的药量极微无镇静、催眠作用,第三十九页，共一百四十五页。,巴比妥酸易解离(ji l)的解释,巴比妥酸,巴比妥类药物,不产生(chnshng)三个烯键的芳环,第四十页，共一百四十五页。,脂水分配(fnpi)系数对药效的影响,脂水分配(fnpi)系数 P：,P=Co/Cw,为
13、化合物在脂相(o)和水相(w)间达到平衡时的浓度比值。通常是以化合物在有机相中的浓度为分子，在水相中的浓度为分母。所以(suy)脂水分配系数可以简称脂溶性与水溶性的比值。在构效关系研究中，这是一个十分重要的化学物的物理参数。它有助于说明有机化合物在体内的分配规律。,第四十一页，共一百四十五页。,药物(yow),亲水性,亲脂性,体液(ty),血脑屏障,转运(zhun yn),作用部位,镇静催眠,药物必须具有一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位。,第四十二页，共一百四十五页。,巴比妥类药物构效关系(gun x),第四十三页，共一百四十五页。,巴比妥类代谢过程对
14、作用时间(shjin)的影响,C5位取代基的氧化(ynghu)N-烃基代谢 C2脱硫 水解开环,药物(yow)作用时间长短与药物(yow)的体内代谢速度有关。,多在肝脏代谢,第四十四页，共一百四十五页。,巴比妥类药物C-5位取代基的氧化反应是代谢的主要途径。当5位取代基为饱和直链烷烃或苯环时，不易被代谢氧化成为溶于水的结合物，难以通过肾脏排除，因此停留在体内的时间(shjin)长，即药物的作用时间(shjin)长，如苯巴比妥是长效的巴比妥药物。当5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢容易，易被排除；故镇静、催眠作用的时间(shjin)短，如海索比妥为短效镇静药。,司可巴比妥,5位取代(q
15、di)基的生物氧化（1）,第四十五页，共一百四十五页。,5位取代基的生物(shngw)氧化（2）,第四十六页，共一百四十五页。,苯巴比妥,5位取代基的生物(shngw)氧化（3）,第四十七页，共一百四十五页。,酶促水解(shuji)开环,第四十八页，共一百四十五页。,3）脱硫,硫喷妥,第四十九页，共一百四十五页。,4）N脱烃基,第五十页，共一百四十五页。,苯二氮卓类药物,2012年3月9日,第五十一页，共一百四十五页。,苯二氮卓类药物为近40年多来发展起来的一类镇静、催眠(cumin)、抗焦虑药，同时还有中枢性肌肉松弛、抗惊厥作用。,苯二氮卓类药物的发展(fzhn),由于其具有较好的抗焦虑和镇
16、静催眠作用，且安全范围大，毒副作用小，目前已取代其它药物(yow)而成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物。,第五十二页，共一百四十五页。,根据病因学分析统计，大约80%的失眠(sh min)患者都是由焦虑所引起的，本类药物对焦虑所致的失眠(sh min)症具有特殊的治疗价值。,第五十三页，共一百四十五页。,苯二氮桌类的构效关系(gun x),常见(chn jin)苯二氮卓类药物结构,第五十四页，共一百四十五页。,A环为苯环(bn hun),当苯环(bn hun)被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。,C7位引入吸电子基能增强(zngqing)生理活性,第五十五页，共一百四十五页。,B环：具有七元(q yun)亚胺-内酰胺的环是产生药理作用的基本结构,在1位N上引入甲基可增强(zngqing)活性；若此甲基被代谢脱去仍保留活性,第五十六页，共一百四十五页。,C3位的一个(y)H原子可被-OH取代，虽活性稍有下降，但毒性很低,4，5-位双键饱和(boh)可导致活性降低。,第五十七页，共一百四十五页。,C5-苯基(bn j)上的2位引入吸电子基（ClFBrNO2CF3H）可增强活性
