1、血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南(zhnn)解读,第一页，共七十页。,欧美(u mi)真菌指南,EORTC/MSG 2008标准(biozhn)IDSA 曲霉菌指南（2008）IDSA 念珠菌指南（2009）ECIL-3指南（2009）,第二页，共七十页。,中国真菌指南发展(fzhn)历程,血液病/恶性肿瘤患者侵袭(qnx)性真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）中华内科杂志2005,44(7):554-556血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（修订版）中华内科杂志2007,46(7):607-610血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（第三次修订）中华
2、内科杂志2010,49(5):451-454,第三页，共七十页。,指南(zhnn)的意义,第一版及第二版指南从“无”到“有”统一了 IFI 分层诊断的命名(mng mng)体系建立一种规范，促进了对IFI的认识第三版指南规范了分级治疗的策略、药物选择及疗效判定使用与国外相对应的语言推广了IFI的共识,第四页，共七十页。,为什么要修订(xidng)指南,血液肿瘤领域、抗真菌治疗领域的进展危险群体的扩大（新化疗药物、单抗、非传统移植）GM/G试验在中国的广泛应用及研究结果新的抗真菌药物的应用近几年发表的较多中国数据，需要对指南(zhnn)进行更新,第五页，共七十页。,2013版指南(zhnn)的“
3、新意”,1.更准确的定义及更严格的诊断标准2.基于中国自己的数据3.诊断驱动治疗(zhlio)策略,第六页，共七十页。,一.侵袭(qnx)性真菌病(invasive fungal disease,IFD),本版指南中“侵袭性真菌病”的概念代替了此前指南中使用(shyng)的“侵袭性真菌感染(invasive fungal infection,IFI)”,感染更多描述的是病原菌与宿主(szh)的一种共存状态,病描述的是病原菌在体内侵袭、繁殖造成器官组织损伤的病理现象，更能反映一种病理状态,第七页，共七十页。,第八页，共七十页。,第九页，共七十页。,更新(gngxn)内容,侵袭性真菌病（invas
4、ive fungal disease,IFD）代替侵袭性真菌感染（invasive fungal infection,IFI）新增中国IFD的流行病学特点分层诊断体系：分层治疗(zhlio)策略：,第十页，共七十页。,二.中国血液恶性肿瘤患者IFD的流行病学(li xn bn xu)特点,化疗患者中，急性白血病/骨髓增生异常综合征诱导化疗期间IFD发生率最高，病原菌以念珠菌为主；移植患者中，异基因造血干细胞移植患者IFD明显高于自体造血干细胞移植患者，曲霉菌比例超过(chogu)念珠菌，接合菌属、镰刀菌属呈现增多趋势,第十一页，共七十页。,中国(zhn u)血液恶性肿瘤IFD多中心研究（CAE
5、SAR）,中国36家教学医院血液科多中心、前瞻性、观察性、非干预性研究(ynji)。接受化疗的血液恶性肿瘤确诊+临床诊断 IFD 发生率=2.1%念珠菌最常见,第十二页，共七十页。,三.IFD分层诊断(zhndun)标准,第十三页，共七十页。,第十四页，共七十页。,真菌的菌落(jnlu)有两种：酵母型菌落(jnlu)和丝状菌落(jnlu),酵母(jiom)型菌落,丝状菌落(jnlu),第十五页，共七十页。,组织(zzh)病理学,曲霉菌的组织(zzh)病理学,菌丝体,孢子(boz),第十六页，共七十页。,假丝酵母菌（念珠菌）,生物学性状形态染色：圆形（卵圆形）。G+,有假丝，芽生孢子多集中(jz
6、hng)在假菌丝连接部位,第十七页，共七十页。,假丝酵母菌,第十八页，共七十页。,特殊二形性真菌(zhnjn)-白色念珠菌,白色(bis)念珠菌是同种二形性的一种简单形式，除了酵母形态和假孢子，它能长出真正的菌丝，这是区别和其它念珠菌种群的特征,1.酵母菌细胞(xbo)2.菌丝,第十九页，共七十页。,新型(xnxng)隐球菌,形态染色：本菌为单细胞，圆形，墨汁负染后可见菌体周围有一圈透明的厚荚膜，比菌体可大1-3倍，由于不易着染而称之隐球菌(qijn)。常可见芽生孢子。,第二十页，共七十页。,确诊IFD-深部组织(zzh)真菌感染,第二十一页，共七十页。,确诊(quzhn)IFD-真菌血症,血
7、液真菌培养(piyng)呈霉菌、念珠菌或其他酵母菌阳性（不包括曲霉菌属和除马尔尼菲青霉的其他青霉属）同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染,第二十二页，共七十页。,第二十三页，共七十页。,临床(ln chun)诊断IFD的诊断标准,近期发生粒细胞缺乏（中性粒细胞500/ul）并持续10天以上接受异基因造血干细胞移植（新增）应用糖皮质激素超过(chogu)3周（每日用量0.3mg/kg/d以上）（变应性支气管肺曲霉菌病除外）90天内应用过T细胞免疫抑制剂（如环孢素A，TNF-，某些单抗如alemtuzumab），或核苷类似物侵袭性真菌感染病史患者同时患有艾滋病或遗传性免疫缺陷（如慢性肉芽肿或联合
8、免疫缺陷病）,第二十四页，共七十页。,临床(ln chun)诊断IFD的诊断标准,下呼吸道真菌：CT检查至少存在以下三项之一 致密、边界清楚的病变，伴或不伴晕征 空气新月征 空洞气管支气管炎：支气管镜检发现以下表现：气管支气管溃疡、结节、伪膜、斑块或结痂鼻窦感染：影像检查至少符合(fh)以下一项 局部出现急性疼痛（包括放射至眼部的疼痛）鼻部溃疡伴黑痂 从鼻窦侵蚀骨质，包括扩散至颅内（影像学检查）中枢神经系统：符合以下至少一项 影像检查提示局灶性病变 MRI/CT检查提示脑膜强化播散性念珠菌病：此前2周内出现念珠菌血症，并伴有以下至少一项 肝/脾牛眼征 眼科检查提示进展性视网膜渗出,第二十五页，
9、共七十页。,晕轮征,第二十六页，共七十页。,新月(xnyu)征,第二十七页，共七十页。,空洞(kngdng),第二十八页，共七十页。,牛眼征,第二十九页，共七十页。,临床诊断(zhndun)IFD的诊断标准,直接检查（细胞学、直接镜检或培养）在痰、BALF、支气管刷取物、窦吸取物发现至少以下(yxi)一项提示霉菌感染 发现真菌成分显示为霉菌 培养提示霉菌痰或支气管肺泡灌洗液经培养呈新型隐球菌阳性或经直接镜检/细胞学检查发现隐球菌 间接检查（检测抗原或细胞壁成分）曲霉菌 血浆、血清、BAFL或CSF检测半乳甘露聚糖抗原IFD（隐球菌病、接合菌病除外）血清1,3-D-葡聚糖检测阳性隐球菌荚膜多糖抗
10、原阳性,第三十页，共七十页。,拟诊IFD,具有至少1项宿主因素、1项临床(ln chun)标准但缺乏微生物学标准,第三十一页，共七十页。,未确定IFD,具有至少1项宿主因素(yn s)临床证据及微生物结果不符合确诊、临床诊断及拟诊IFD标准,第三十二页，共七十页。,第三十三页，共七十页。,四.IFD的分层治疗(zhlio)原则,根据IFD高危因素患者在治疗开始时是否伴有临床表现以及获得IFD诊断依据的种类及结果(ji gu)，可分为:,经验(jngyn)治疗适合于IFD高风险患者；诊断驱动治疗更适合于IFD风险较低的患者,治疗药物的选择需要根据患者的病情、当地真菌的流行病学、既往抗真菌治疗情况
11、、药物代谢和药敏结果以及患者的经济状况等综合因素而制定,第三十四页，共七十页。,第三十五页，共七十页。,1).预防(yfng)治疗,预防(yfng)治疗,初级预防,再次预防,推荐的抗真菌药物(yow)化疗粒缺患者：-氟康唑（50-400mg/d）-伊曲康唑口服液（2.5mg/kg bid）-泊沙康唑（200mg tid）；异基因造血干细胞移植患者：-伊曲康唑口服液（200mg bid）-米卡芬净（50mg/d）-卡泊芬净（50mg/d）-泊沙康唑、氟康唑（200-400 mg/d口服或静脉）,推荐的抗真菌药物首选既往抗真菌治疗有效的药物-伊曲康唑（200mg/d输液序贯口服液200mg bid
12、）-伏立康唑（200mg bid 静脉或口服）-卡泊芬净-米卡芬净-两性霉素B及其脂质体,第三十六页，共七十页。,适合进行预防治疗的患者包括：1.接受异基因造血干细胞移植的患者2.急性白血病初次诱导或挽救化疗的患者3.预计(yj)中性粒细胞减少持续大于1周（如骨髓增生异常综合征）的患者4.伴有严重粒缺或接受抗胸腺球蛋白ATG治疗或造血干细胞移植的重症再障患者预防性治疗的疗程：取决于宿主危险因素的改善,如造血干细胞移植后患者造血重建且停用免疫抑制剂、接受化疗或重型再障患者粒缺恢复（中性粒细胞0.5109/L），可终止预防。对于预计粒缺7天的患者不推荐进行抗真菌预防治疗,初级(chj)预防,含义:
13、是指对既往有确诊或临床诊断IFD病史的患者，在真菌感染达到完全或部分缓解后再接受化疗(hu lio)或造血干细胞移植并会导致长期粒缺或重度免疫抑制时，给予能够覆盖既往感染真菌的广谱抗真菌药物以预防真菌感染的复发或新发IFD。二级预防的疗程应涵盖患者中性粒细胞减少期、移植后至少3个月或至停用免疫抑制剂,再次预防,第三十七页，共七十页。,第三十八页，共七十页。,2).经验性治疗(zhlio),对于具有IFD危险因素的患者在出现广谱抗生素治疗4-7d无效的持续(chx)不明原因的中性粒细胞缺乏发热，或起初抗细菌有效但3-7d后再次出现发热时，给予的抗真菌治疗。,发热(f r)为治疗起点,不需要具备任
14、何微生物学或影像学证据,第三十九页，共七十页。,第四十页，共七十页。,经验治疗(zhlio)的推荐药物为：,-伊曲康唑（200mg q12h静点4剂，随后(suhu)200mg qd静点）-卡泊芬净（70mg/d静点1剂，随后50mg/d静点）-两性霉素B（0.5-1.5 mg/kg/d静点）-脂质体两性霉素B（3mg/kg/d静点）、-米卡芬净（100-150mg/d）-伏立康唑（6mg/kg q12h静点2剂，随后4mg/kg q12h静点，或200mg bid口服）,由于近年来氟康唑在预防治疗中的广泛应用，且曲霉和非白念珠菌在血液病患者中感染的比例已超过半数，因而(yn r)氟康唑已不推
15、荐用于抗真菌的经验治疗,第四十一页，共七十页。,3).诊断(zhndun)驱动治疗,-指当患者出现广谱(un p)抗生素治疗无效的持续粒缺发热时，同时合并有IFD的微生物学标志（如GM/G试验阳性、非无菌部位或非无菌操作所获得的标本真菌培养或镜检阳性）或影像学标志（如肺部CT出现曲霉菌感染的典型改变等），而又不能达到确诊或临床诊断时给予的抗真菌治疗-既能够使患者尽早接受抗真菌治疗以保证疗效，又能够减少抗真菌药物的过度应用,第四十二页，共七十页。,诊断驱动治疗的推荐(tujin)药物,诊断驱动治疗(zhlio)的推荐药物与经验治疗(zhlio)基本相同，可以选择的药物：伊曲康唑 伏立康唑 两性霉
16、素B及其脂质体 卡泊芬净 米卡芬净,第四十三页，共七十页。,2013指南修订：首次明确提出诊断驱动治疗(zhlio)(目前）,中国侵袭性真菌(zhnjn)感染工作组.中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页,抗真菌治疗按照具有(jyu)IFD高危因素的患者在治疗开始时是否伴有临床表现以及获得IFD诊断依据的种类及结果，可分为：,预防治疗,经验治疗,诊断驱动治疗,目标治疗,第四十四页，共七十页。,2013指南修订(xidng)：首次明确提出诊断驱动治疗（未来）,中国(zhn u)侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页,抗真菌治疗按照具有IFD高危因素的患者在治疗开始时是否伴有临床表现以及获得IFD诊断依据的种类(zhngli)及结果，可分为：,预防治疗,经验治疗,诊断驱动治疗,目标治疗,第四十五页，共七十页。,4).目标(mbio)治疗,目标治疗是指在患者达到临床诊断或确诊IFD后进行的抗真菌治疗由于感染真菌(zhnjn)的原菌较明确，可依据真菌(zhnjn)种类、药物抗菌谱、价值效能比及病人的具体情况选择用药,第四十六页，共七十页
