1、第七章 芳香胺类药物(yow)的分析,第一页，共四十二页。,内容(nirng),芳胺类药物(yow)的分析苯乙胺类药物的分析苯丙胺类药物的分析,芳烃胺类,第二页，共四十二页。,芳胺类药物(yow)的分析,基本结构与化学性质对氨基苯甲酸酯类药物 芳伯胺基有重氮化-偶合反应 酯键易水解 侧链烃(lin tn)胺具碱性,重氮化-偶合(u h)反应,易水解,碱性,第三页，共四十二页。,代表性药物(yow),盐酸(yn sun)普鲁卡因苯佐卡因盐酸丁卡因,第四页，共四十二页。,酰胺类药物,酰胺基水解后芳伯胺基特性酚羟基与FeCl3显色侧链烃(lin tn)胺具弱碱性，可与生物碱与重金属离子反应，形成有色
2、配位化合物水解产物反应,第五页，共四十二页。,代表性药物(yow),对乙酰氨基酚盐酸(yn sun)利多卡因,第六页，共四十二页。,鉴别(jinbi)试验,重氮化-偶合(u h)反应,重氮盐,-萘酚,橙黄色-猩红色沉淀(chndin),第七页，共四十二页。,反应类型,直接反应(fnyng)盐酸普鲁卡因 苯佐卡因水解后反应 对乙酰氨基酚难/无重氮化反应 盐酸利多卡因 盐酸丁卡因,稀HCl水解(shuji),酰胺基邻位两个甲基，因空间位阻影响水解(shuji)，重氮化-偶合反应难,N-亚硝基化合物（乳白色）,第八页，共四十二页。,FeCl3 反应(fnyng),对乙酰氨基酚具有酚羟基(qingj)
3、结构，可与FeCl3 反应，显蓝紫色与重金属离子反应 盐酸利多卡因与Cu2+，Co2+，Hg2+反应，生成不同颜色的配位化合物,铜盐蓝紫色，转溶入氯仿(l fn)黄色钴盐亮绿色汞盐黄色,对氨基苯甲酸酯类显红色或橙黄色,第九页，共四十二页。,水解(shuji)产物反应,具有(jyu)酯键结构的药物易在碱性溶液中水解，可利用其水解产物进行鉴别,苯佐卡因,黄色(hungs)碘仿,第十页，共四十二页。,盐酸(yn sun)普鲁卡因水解反应,白色(bis),对氨基(nj)苯甲酸钠,二乙氨基乙醇,白色,沉淀溶解,石蕊试纸,第十一页，共四十二页。,特殊(tsh)杂质检查,对乙酰氨基酚中杂质检查1.对氨基酚合
4、成中乙酰化不完全或贮存不当发生水解所致(su zh)采用比色法测定，在碱性条件下，对氨基酚与亚硝基铁氰化钠生成蓝色配位化合物，而对乙酰氨基酚无此反应,蓝色,第十二页，共四十二页。,方法(fngf),样品液：本品1.0g，加甲醇溶液20mL,溶解对照液：对乙酰氨基(nj)酚对照品1.0g+对氨基(nj)酚50g，加甲醇溶液20mL，溶解显色：取样品液和对照液，分别加碱性亚硝基铁氰化钠试液，摇匀，30分钟后比色规定：样品液所显颜色不得较对照液深,第十三页，共四十二页。,对乙酰氨基酚中杂质(zzh)检查,乙醇溶液的澄清度与颜色检查还原剂铁粉、对氨基酚的有色氧化物。0.1g/mL的乙醇溶液应澄清无色有
5、关物质本品以对硝基氯苯为原料(yunlio)，可能引入对氯苯乙酰胺等中间体、副产物、分解物。采用TLC法检查，以对氯苯乙酰胺为对照,第十四页，共四十二页。,有关(yugun)物质的TLC法,方法：样品处理(chl)：1g细粉，加5mL乙醚提取，取上清液200L点样对照品浓度：50 g/mL，取40 L点样固定相：硅胶GF254薄板展开剂：氯仿-丙酮-甲苯（13:5:2）检测方法：紫外光254nm下观察荧光规定：供试品中杂斑点不得较对照主斑点深、大,限量(xinling)？,第十五页，共四十二页。,盐酸普鲁卡因(p l k yn)注射液中对氨基苯甲酸的检查,在注射剂制备和贮存过程中受到pH、温度
6、、光线、时间、金属离子(lz)等因素影响，发生水解、脱羧、氧化反应，使注射剂颜色变黄、疗效下降、毒性增加。中国药典采用TLC法控制该杂质,第十六页，共四十二页。,方法(fngf),供试品试液：2.5mg/mL对照品溶液：30 g/mL薄层板：硅胶H展开剂：苯-冰醋酸-丙酮(bn tn)-甲醇（14:1:1:4）点样：各取10 L显色：对二甲氨基苯甲醛溶液喷雾规定：样品所显杂斑点不得较对照品主斑点更深检测限：0.01 g,限量(xinling)？,第十七页，共四十二页。,含量(hnling)测定,亚硝酸钠滴定法 原理：反应(fnyng)历程：,第十八页，共四十二页。,测定(cdng)主要条件,加
7、入适量KBr以加速反应因（1）式平衡常数比（2）式约大300倍，生成的NOBr量多，使溶液中NO+浓度大大增加，从而(cng r)加速反应进行,第十九页，共四十二页。,加过量(guling)盐酸,胺类药物在盐酸中溶解度大，反应速度也快，其实际用量较理论(lln)量多一般胺:酸的比例已1:2.5-6为宜，这是因为过量酸有利于：（1）重氮化反应加快（2）重氮盐在酸中稳定（3）可防止生成偶氮氨基化合物,第二十页，共四十二页。,3 滴定温度(wnd),重氮化反应速度与温度成正比，但生成的重氮盐又随温度升高而加速分解：温度低反应慢，根据经验，室温10-30为宜，15 以下滴定结果较正确4 滴定方法与滴定
8、速度 将滴定管尖端插入液面下，一次将大部分滴定液在搅拌下加入(jir)，然后将滴定管尖端提出液面，缓缓滴定至终点,第二十一页，共四十二页。,指示(zhsh)终点的方法永停滴定法,电极：两个相同(xin tn)的铂电极活化：用加有1-2滴FeCl3试液的硝酸温热浸泡,终点前：电流计指针处于零终点时：溶液中少量HNO2使电极两端起氧化还原反应，使指针偏转(pinzhun)不再回复而指示终点,第二十二页，共四十二页。,永停法滴定曲线(qxin),滴定剂为可逆电对，被测物属不可逆电对,重氮化反应(fnyng),第二十三页，共四十二页。,指示终点(zhngdin)的其他方法,外指示剂法碘化钾-淀粉糊剂
9、原理：内指示法常用(chn yn)的有：中性红，橙黄-亚甲蓝等电位法,第二十四页，共四十二页。,非水溶液滴定法,盐酸丁卡因、盐酸利多卡因等分子结构中含有烃胺侧链，具弱碱性，可用非水溶液滴定法测定含量。以冰醋酸为溶剂，结晶(jijng)紫为指示剂，用高氯酸滴定液滴定注意：盐酸丁卡因、盐酸利多卡因含有盐酸，滴定前需加醋酸汞处理，以消除盐酸干扰,第二十五页，共四十二页。,紫外分光(fn un)光度法,对乙酰氨基酚的含量测定（ChP法）对乙酰氨基酚的含量测定（ChP）：本品约40mg，加0.4%NaOH溶液至250mL，摇匀，取5mL稀释(xsh)至100mL，于257nm处，以溶剂为空白，测定供试液
10、的吸收度，按吸收系数 计算,第二十六页，共四十二页。,对乙酰氨基酚的含量(hnling)测定（USP法）,本品约120mg，加甲醇-水混合溶剂至500mL，摇匀，取5mL稀释至100mL。另取对乙酰氨基酚对照品适量(shling)，用同样的溶剂稀释至12g/mL的溶液，于244nm处以水为空白，测定两溶液的吸收度，按10C（Au/As）计算含量（mg）,第二十七页，共四十二页。,苯乙胺类药物,基本结构(jigu)与主要性质鉴别试验特殊杂质检查含量测定,第二十八页，共四十二页。,基本结构(jigu)与主要性质,结构特点：1.具邻苯二酚或酚易被氧化(ynghu)2.侧链烃胺具碱性 3.手性碳有光学
11、活性,易氧化变色,儿茶酚胺类,碱性(jin xn),旋光性,第二十九页，共四十二页。,肾上腺素,盐酸(yn sun)去氧肾上腺素,盐酸(yn sun)异丙肾上腺素,盐酸(yn sun)麻黄碱,盐酸苯乙双胍,第三十页，共四十二页。,鉴别(jinbi)试验,第三十一页，共四十二页。,特殊(tsh)杂质检查,酮体 肾上腺素、去甲肾上腺素等使经相应的酮体氢化还原而得，若氢化不完全，可能引进酮体杂质，药典采用紫外法检查 原理：利用酮体在310nm处有最大吸收，而药物本身在此波长几乎没有(mi yu)吸收，测定一定浓度下样品溶液在310nm处的吸收度来控制酮体的限量,第三十二页，共四十二页。,有关(yug
12、un)物质,盐酸苯乙双胍检查有关双胍，用纸层析法分离，剪取Rf约0.1处显红色的色带，用甲醇萃取后在232nm波长处测定(cdng)吸光度，不得过0.48盐酸特步他林TLC法（供试液自身稀释对照法），限量0.5%盐酸氨溴索HPLC法（不加校正因子的主成分自身对照法），样品液中杂质峰面积和不得大于对照液主峰面积的1/3,1%,第三十三页，共四十二页。,含量(hnling)测定,非水碱(shujin)量法（原料药）,第三十四页，共四十二页。,2 溴量法,盐酸去氧肾上腺素及其注射液的含量(hnling)测定,第三十五页，共四十二页。,苯丙胺类药物的分析(fnx),基本结构与主要性质 酸碱性：羧基中等
13、酸性 羟胺侧链弱碱性(jin xn)手性碳旋光性前体药物被酯酶水解脯氨酸衍生物氨基酸性质,羧基(su j),碱性,酯键易水解,第三十六页，共四十二页。,马来酸依那普利,西拉普利,雷米普利,赖诺普利,第三十七页，共四十二页。,二 鉴别(jinbi)反应,高锰酸钾反应(fnyng)：马来酸依那普利中马来酸的反应(fnyng)溴-间苯二酚反应：马来酸依那普利溴代后与间苯二酚反应棕红色羟胺-三氯化铁反应：马来酸依那普利棕红色旋光法：均为单一旋光性物质,第三十八页，共四十二页。,三 特殊杂质(zzh)检查,1、马来酸依那普利中有关物质的检查：主要杂质：依那普利拉，依那普利双酮采用方法：HPLC-主成分自
14、身对照(duzho)法供试液：2mg/mL流动相溶液对照液：40g/mL流动相稀释液系统适用性测定液：含马来酸依那普利、依那普利拉、依那普利双酮对照品各0.02mg/mL的混合溶液（n300，各峰R4，T2.0）限量：各杂质峰面积和不得大于对照液主峰面积,限量(xinling),第三十九页，共四十二页。,四 含量(hnling)测定,酸碱滴定法：利用本类药物结构中-COOH的酸性和仲胺氮的碱性，可进行酸碱滴定或非水滴定法测定(cdng)含量1、非水溶液滴定法（ChP）马来酸依那普利：以冰醋酸和无水二氧六环为溶剂，结晶紫为指示剂，高氯酸为滴定液，1分子马来酸依那普利消耗1mol高氯酸,第四十页，
15、共四十二页。,水溶液中的滴定（BP）,马来酸依那普利：供试品新沸过的冷水（除去CO2）溶解NaOH滴定电位法指示终点，滴定至曲线第二个拐点1分子(fnz)马来酸依那普利与3molNaOH相当（M=492.52,T=16.42mg）,第四十一页，共四十二页。,内容(nirng)总结,第七章 芳香胺类药物的分析。铜盐蓝紫色，转溶入氯仿黄色。具有酯键结构的药物易在碱性(jin xn)溶液中水解，可利用其水解产物进行鉴别。规定：供试品中杂斑点不得较对照主斑点深、大。规定：样品所显杂斑点不得较对照品主斑点更深。重氮化反应速度与温度成正比，但生成的重氮盐又随温度升高而加速分解：。电极：两个相同的铂电极。终点时：溶液中少量HNO2使电极两端起氧化还原反应，使指针偏转不再回复而指示终点,第四十二页，共四十二页。,
