1、第九章 抗过敏药和抗溃疡(kuyng)药,第一页，共四十二页。,概述(i sh),一、组胺(z n),组胺也是一种(y zhn)体内递质，它是由L-组胺,酸脱羧而成，以非活性的结合状态存在。,L-组胺酸,组胺酸脱羧酶,组胺,第二页，共四十二页。,二、组胺(z n)受体,组胺(z n)在体内存在4种受体H1、H2、H3 和H4 受体,H3受体主要分布(fnb)在中枢,第三页，共四十二页。,组胺(z n)酸脱羧酶,Histamine,激活H1受体 血管舒张、毛细血管渗透性增强(zngqing)，导致血浆渗出，局部组织红肿、痒感；可使支气管和胃肠道平滑肌 收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛，致使呼吸困
2、 难，变态反应激活H2受体 胃酸分泌增加，溃疡H3受体 分布在中枢，参与血压、心率和体温的控制,Histidine,第四页，共四十二页。,三、作用(zuyng)机制,物理(wl)或化学刺激(内源或外源),第五页，共四十二页。,抗组胺(z n)药,阻断(z dun)组胺释放,竞争(jngzhng)组胺受体,H1受体拮抗剂,H2受体拮抗剂,抗过敏药,抗溃疡药,第六页，共四十二页。,第一节 组胺(z n)H1受体拮抗剂 Histamine H1 Receptor Antagonists,第七页，共四十二页。,外源性物质（如食物、动物皮毛、花粉、灰尘和某些多糖或蛋白质类的抗原或变应原）对人体能引起变态
3、性或过敏性反应（常见枯草热、瘙痒、接触性皮炎以及过敏性哮喘和休克等），这已证明与体内组胺(z n)释放有关，故H1受体拮抗剂 已被广泛用作抗过敏药。,第八页，共四十二页。,分类(fn li),乙二胺类 曲吡那敏；氨烷基醚类 苯海拉明；丙胺类 氯苯那敏；三环类 泰尔登，赛庚啶，氯雷他定，酮替芬 哌嗪(pai qn)类 西替利嗪；其它类 特非那定,第九页，共四十二页。,一、乙二胺类H1受体拮抗剂,1.1942-1944年 发现有效药:安妥根2.1946年发现:曲吡那敏，是至今仍常用(chn yn)的抗组胺药之一，作用比随后发现的苯海拉明强而持久，副作用较轻,第十页，共四十二页。,二、氨烷基(wn
4、j)醚类H1受体拮抗剂,1.1943年苯海拉明应用于临床，是应用较广的抗过敏药，有中枢(zhngsh)抑制的副作用2.茶苯海明（乘晕宁）：苯海拉明与8-氯茶碱成盐，其副作用减轻，用于防治晕动症3.卡比沙明：经结构进一步改造后其作用更强。,第十一页，共四十二页。,三、丙胺类H1受体拮抗剂,运用生物等排原理(yunl)，将乙二胺类和氨烷基醚类结构中N,O用-CH-替代，获得一系列芳丙胺结构化合物 非尼拉敏：毒性降低，治疗指数约为曲吡那敏的4倍,第十二页，共四十二页。,N，N-二甲基-（4-氯苯基）-2-吡啶(bdng)丙胺顺丁烯二酸,马来酸氯苯那敏（扑尔敏）Chlorphenamine Malea
5、te,氯苯那敏：等效(dn xio)剂量氯苯那敏为曲吡那敏的1/10，其消旋体的 马来酸盐，又名扑尔敏。,第十三页，共四十二页。,四、三环类H1受体拮抗剂,将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结(lin ji)，即构成三环类。,泰尔登：有顺反异构体，其反式的抗组胺(z n)活性比苯海拉明大17倍；但顺式泰尔登的安定作用比反式的大,代表(dibio)药,第十四页，共四十二页。,氯雷他定 loratadine,4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并5,6-环庚烷1,2-b吡啶-11-亚基）-1-哌啶羧酸乙酯1986年上市，为无镇静(zhnjng)作用的高效抗组胺药，治疗慢性荨麻疹的疗效较好。,
6、第十五页，共四十二页。,五、哌嗪(pai qn)类 H1受体拮抗剂,除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各有特点，有的有平喘效果(xiogu)；有的具有抗晕动作用；还有的具有钙离子通道阻断作用。,第十六页，共四十二页。,布克立嗪,西替利嗪,引入亲水性基团Cetirizine，亲酯性降低(jingd)，中枢作用降低(jingd),第十七页，共四十二页。,盐酸(yn sun)西替利嗪Cetirizine Hydrochloride,2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐 由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，减少了中枢副作用，作用强而持
7、久，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表(dibio)药物之一。,第十八页，共四十二页。,六、其它(qt)类型-非镇静H1受体拮抗剂,新型抗组胺药优点：选择性外周H1受体拮抗剂，非镇静(zhnjng)性缺点：心脏毒性，咪唑斯汀除外,第十九页，共四十二页。,特非那定,亲水性增加(zngji),第二十页，共四十二页。,特非那定阿司咪唑(m zu)（息斯敏），已经被禁用,左卡巴斯汀：常用(chn yn)于鼻眼过敏的防护,增加(zngji)活性,两者用于过敏性鼻炎、结膜炎及皮肤过敏性疾病,第二十一页，共四十二页。,限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性，是设计和寻找新型抗组胺药的指导思想
8、，并由此发展出了非镇静性（Nonsedative）H1受体拮抗剂。前述的Clemastine（氨烷基醚类）、Acrivastine（丙胺类）、Loratadine（三环类）和Cetirizine（哌嗪类）都属于非镇静性H1受体拮抗剂。Acrivastine和Cetirizine是通过(tnggu)引入亲水性基团使药物难以通过(tnggu)血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而Clemastine和Loratadine是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。其它的非镇静性抗组胺药大多属于选择性外周H1受体拮抗剂。,第二十二页，共四十二页。,根据结构(jigu)，分为六个结构(jigu)类型
9、根据中枢作用，分为经典的和非镇静性的以80年代为界限，分为第一代和第二代,研究方向：改善中枢(zhngsh)抑制的副作用增加受体选择性,第二十三页，共四十二页。,三、H1受体拮抗剂构效关系(gun x),芳环,连接(linji)部分,叔胺,1、Ar1和Ar2为芳环、芳杂环或三环；Ar1和Ar2不共平面(pngmin)，活性,2、,氨基醚类,乙二胺类,丙胺,3、NR1R2一般是叔胺结构，也可以是环系统的一部分，一般为二甲氨基和四氢吡咯基。,n=23,第二十四页，共四十二页。,第二节 组胺(z n)H2受体拮抗剂 H2-Receptor Antagonist,第二十五页，共四十二页。,H2受体拮抗
10、剂的发展(fzhn),1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始 H2受体拮抗剂的研究工作要得到(d do)抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物,第二十六页，共四十二页。,布立马(l m)胺,第一个临床试用的H2受体拮抗剂,口服(kuf)吸收难,无激动，拮抗减弱；口服(kuf)无效,甲硫咪特,拮抗作用为布立马(l m)胺的10倍,对H2选择性增加；但引起粒细胞减少,对肾有毒性,一、含柔性连结链类 西咪替丁,克服了甲硫咪特的缺点,拮抗更强,成为广泛应用的抗消化溃疡药,但有引起乳房增大和精神错乱的副作用。第一代H2受体拮抗剂。,1972年,1974年,第二十七页，共四十二页。,西咪替丁的药物
11、(yow)设计,组胺(z n),N-咪基组胺(z n),SKF91486,部分拮抗,拮抗增加，仍有激动,第二十八页，共四十二页。,第二代抗溃疡(kuyng)药,雷尼替丁 1979年,为呋喃(fnn)类,二甲(r ji)氨甲基呋喃环,氰亚氨基,硝次甲基,西咪替丁,第二十九页，共四十二页。,第三代抗溃疡(kuyng)药,法莫替丁,为噻唑(sizu)类,分子(fnz)内氢键,噻唑环,咪基,氨磺酰亚胺降低咪基碱性,对H1、M、N、均无协同或拮抗作用，为目前最强效的H2受体拮抗剂。,第三十页，共四十二页。,第一个H2受体拮抗剂,第一个临床试用(shyng)的H2受体拮抗剂，口服吸收难,布立马(l m)胺
12、,第三十一页，共四十二页。,得到甲硫咪特侧链次甲基换成硫原子，形成吸电子的含硫四原子链，环的5 位接上的甲基，使环上电子云密度增加。作用(zuyng)为布立马胺的10倍，但引起粒细胞减少，肾毒性,第三十二页，共四十二页。,西咪替丁上市(shng sh)第一个H2受体拮抗剂药物 1976年在英国率先上市,克服了甲硫米特的缺点，作用更强，成为广泛应用的抗消化性溃疡药，但有引起乳房(rfng)增大及精神错乱的副作用,第三十三页，共四十二页。,西咪替丁在治疗上的成功西咪替丁改变(gibin)了传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法 胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命,第三十四页，共四十二页。,西咪替丁在商业(
13、shngy)上的成功,第一个上市的H2受体拮抗剂上市时 20美元100粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物“重镑炸弹(zhdn)”使史克公司获得成功,第三十五页，共四十二页。,2、雷尼替丁的发现(fxin),Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的me-too H2受体拮抗剂 选择呋喃环，并用(bn yn)环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性1983年上市，第二个上市的H2受体拮抗剂,第三十六页，共四十二页。,雷尼替丁作用特点：无西米替丁的抗雄性激素作用和引起精神(jngshn)紊乱的副作用，抑制胃酸分泌作用更强，约为西米替丁的5倍，称为第二代H2受体拮抗剂抗溃疡药,第
14、三十七页，共四十二页。,3、噻唑(sizu)类的发现,1986年法莫替丁上市(shng sh)1988年尼扎替丁上市,第三十八页，共四十二页。,法莫替丁、尼扎替丁作用特点：均为高效、高选择性的H2受体拮抗剂。法莫替丁被称为(chn wi)第三代H2受体拮抗剂抗溃疡药,第三十九页，共四十二页。,H2受体拮抗剂按照(nzho)结构类型分类,（一）含柔性连接链类 西咪替丁等（二）二元芳环或芳杂环类 咪芬替丁:抑制胃酸(wi sun)分泌作用与法莫替丁相当,第四十页，共四十二页。,H2受体拮抗剂构效关系(gun x),H2受体拮抗剂可分为三部分(b fen)结构,碱性(jin xn)芳杂环,也可以含碱
15、性(jin xn)取代基的芳杂环代替,易曲绕的链（四原子链）,侧链上有一近中性的极性官能团,质子转移,结合组胺受体,链长度与拮抗性有关；长度为组胺的2倍,以四原子为宜；S增加柔性,第四十一页，共四十二页。,内容(nirng)总结,第九章 抗过敏药和抗溃疡药。物理或化学刺激(内源或外源)。氯苯那敏：等效剂量氯苯那敏为曲吡那敏的1/10，。将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类。根据结构，分为六个结构类型。1、Ar1和Ar2为芳环、芳杂环或三环。第一个临床试用的H2受体拮抗剂,口服吸收难,无激动，拮抗减弱。西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法(fngf)。1983年上市，第二个上市的H2受体拮抗剂。S增加柔性,第四十二页，共四十二页。,
