1、肝功能障碍(zhng i),第一页，共八十二页。,第十九章 肝脏(gnzng)功能障碍(hepatic dysfunction),第二页，共八十二页。,目 录,概述(i sh)黄疸肝纤维化肝性脑病肝肾综合征,第三页，共八十二页。,第一节 概述(i sh),概念(ginin),各种导致(dozh)肝损伤因素使肝细胞发生严重损害，使其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体出现黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病等一系列临床综合征。,肝功能障碍的晚期肝功能衰竭,第四页，共八十二页。,类型 急性肝功能障碍 慢性肝功能障碍病程 起病急骤、进展快 病程较长，进展缓慢常见病因 病毒、药物
2、及中毒等 各种类型肝硬化的失代 所致(su zh)的急性重症肝炎 偿期和部分肝癌的晚期 死亡率 病死率高 合理及时治疗可获得缓解,肝功能障碍(zhng i)的分类,第五页，共八十二页。,二、肝功能障碍(zhng i)的常见病因,感染细菌、病毒、寄生虫等 药物本身或其代谢(dixi)产物对肝脏的毒性作用 酒精及其衍生物均能导致肝脏损伤遗传代谢障碍导致的肝功能障碍许多化学毒物可引起肝脏损伤,第六页，共八十二页。,三、肝功能障碍(zhng i)的主要表现,物质代谢障碍 激素灭活功能障碍 胆汁代谢障碍 凝血功能(gngnng)异常 生物转化功能障碍 免疫功能低下 水、电解质及酸碱平衡紊乱 器官功能障碍
3、,第七页，共八十二页。,第二节 黄疸(hungdn),一、黄疸的概念及分类二、胆红素的正常代谢三、黄疸的常见原因及发生机制四、黄疸对机体(jt)的影响,第八页，共八十二页。,一、黄疸(hungdn)的概念及分类,概念：黄疸（jaundice）是由于胆色素代谢障碍，血浆中胆红素含量增高，使皮肤、巩膜、粘膜以及其他组织(zzh)和体液被染成黄色的一种病理变化和临床表现。,第九页，共八十二页。,血清(xuqng)总胆红素含量,正常血清总胆红素含量在1mg/dl以下，当超过 2mg/d1时，临床上出现黄疸(hungdn)。若血胆红血清胆红素浓度为12mg/d1时，而肉眼看不出黄疸者称隐性黄疸。,第十页
4、，共八十二页。,分类,根据胆红素的来源(liyun)分为溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、阻塞性黄疸等；根据胆红素性质分为非酯型增高为主的黄疸和酯型增高为主的黄疸；根据发病环节分为肝前性黄疸、肝性黄疸和肝后性黄疸。,第十一页，共八十二页。,二、胆红素的正常(zhngchng)代谢,体内含卟啉的化合物在吞噬细胞中被分解并生成胆红素，生成的胆红素透过细胞膜进入血液与血浆白蛋白结合(jih)；血液中的非酯型胆红素在肝脏被转化为酯型胆红素后进入毛细胆管随胆汁排入肠道；经胆汁入肠道的酯型胆红素在肠内细菌的作用下，脱去葡萄糖醛酸基并被还原成为无色的胆素原。,第十二页，共八十二页。,肝细胞内胆红素代谢(dixi)示
5、意图,第十三页，共八十二页。,三、黄疸(hungdn)的常见原因及发生机制,由于胆红素生成(shn chn)过多并超过肝细胞的处理能力时，发生肝前性黄疸；由于肝细胞对胆红素的摄取、运载、结合及排泄障碍，发生肝性黄疸；由于肝外胆道系统完全或不完全阻塞使胆道内压增高，胆汁淤积，致使酯型胆红素反流入血引起肝后性黄疸。,第十四页，共八十二页。,三种黄疸(hungdn)血、尿、便中胆红素的变化特点,第十五页，共八十二页。,四、黄疸(hungdn)对机体的影响,（一）非酯型胆红素进入新生儿脑内引起胆红素性脑病（二）黄疸使消化系统的结构和功能均受到到影响（三）肝后性黄疸病人常发生(fshng)心率缓慢和低血
6、压（四）肝后性黄疸病人常发生皮肤瘙痒,第十六页，共八十二页。,第三节 肝纤维化,一、概念二、肝纤维化的发生机制(jzh)三、肝纤维化的防治原则,第十七页，共八十二页。,各种病因引起肝细胞发生炎症及坏死等变化(binhu),进而刺激肝脏中胶原蛋白等细胞外基质的合成与降解平衡失调，导致肝内纤维结缔组织异常沉积的病理过程。,肝纤维化(hepatic fibrosis)的概念(ginin),第十八页，共八十二页。,肝纤维化与肝硬化的区别(qbi),肝纤维化时，纤维结缔组织主要在汇管区和肝小叶内广泛增生和大量沉积，但尚未形成小叶内间隔(jin g)。若肝纤维化持续发展，使肝小叶结构改建、假小叶及结节形成
7、，则称为肝硬化。肝纤维化是肝硬化的早期阶段。,第十九页，共八十二页。,二、肝纤维化的发生(fshng)机制,肝纤维化的发生机制是十分复杂的病理过程，主要与肝细胞外基质的过度增多和异常沉积及对其降解减少(jinsho)有关。肝实质细胞和间质细胞可能均参与肝纤维化的形成，其中肝星状细胞在肝纤维化的发生发展过程中起着十分重要的作用。,第二十页，共八十二页。,细胞名称存在部位作用肝星状细胞 Disse间隙激活后转化为肌成纤维细胞，分泌、型胶原、纤维连接素及层粘蛋白窦内皮细胞 肝窦壁内 释放大量炎性细胞因子，刺激肝细胞再 生、激活肝星状细胞合成ECMKupffer细胞 肝窦周围(zhuwi)分泌许多细胞
8、因子，促进肝星状细胞增 殖合成大量ECMpit细胞 肝窦周围 可能参与肝纤维化的形成，其机制不详肝细胞肝板上 可能合成、型胶原,参与肝纤维化形成(xngchng)的主要细胞及作用,第二十一页，共八十二页。,正常情况下，肝内细胞外基质的合成与降解处于动态平衡(pnghng)，肝纤维化时，平衡(pnghng)失调，细胞外基质的合成增多，或降解减少都是造成细胞外基质沉积的重要原因。,细胞外基质的合成与降解平衡(pnghng)失调,第二十二页，共八十二页。,细胞外基质主要由胶原、非胶原糖蛋白、蛋白多糖三种成分(chng fn)构成的，均为不溶性蛋白，分布在肝脏间质、肝细胞及血管的基底膜上。肝损害时，细
9、胞外基质合成增多，各组分比例与分布也发生变化。,细胞外基质合成(hchng)增多,第二十三页，共八十二页。,1.胶原(collagen),正常人肝脏中胶原以、型胶原含量最多，占肝脏胶原总量的70以上，两者比例为1：1。肝纤维化的基本病理(bngl)改变是细胞外基质，尤其是胶原在肝脏内的过度增生和沉积。肝内胶原增加可达57倍，以、型胶原增加为主，而型胶原在肝纤维化及肝硬化发生发展中最为显著，、型的比值可大于2。,第二十四页，共八十二页。,2.非胶原糖蛋白（non-collagen glycoprotein）,包括纤维连结蛋白、层粘蛋白、副纤维连结蛋白、粗调节(tioji)素、细胞粘合素、副层粘蛋
10、白等,其中研究较多的是纤维连结蛋白(fibronectin,Fn)和层粘蛋白(laminin,LN)。,第二十五页，共八十二页。,纤维(xinwi)连结蛋白作用,可作用于肝细胞，使之分泌胶原；使成纤维细胞、窦内皮细胞在高浓度的纤维连结蛋白部位增生，并分泌细胞外基质；具有较强的粘附作用，使肝星状细胞分泌的胶原与窦内皮细胞粘附。层粘蛋白主要存在(cnzi)于大血管、小胆管的基底膜及Disse间隙内，为基底膜的特有成分,具有连接细胞外基质中的大分子的作用，从而参与基底膜的形成及肝窦的毛细血管化。,第二十六页，共八十二页。,3.蛋白(dnbi)多糖(proteoglycan,PG),主要由肝星状细胞产
11、生，是一类含有蛋白骨架和在骨架侧链上连接(linji)有大量糖胺多糖的大分子物质，主要包括透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质素和硫酸肝素等。它们之间以及和胶原蛋白互相连接(linji)，构成三维结构，分布在细胞外基质和基底膜上。,第二十七页，共八十二页。,透明质酸,蛋白多糖的含量随肝纤维化的加重而增加，早期是透明质酸和硫酸软骨素增多，晚期以硫酸角质素增多为主。肝纤维化活动期，血清中透明质酸的含量明显增高(znggo)，在肝病的诊断中具有一定的意义。,第二十八页，共八十二页。,细胞外基质的降解(jin ji)减少,细胞外基质主要由基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,M
12、MPs)降解。MMPs按其作用底物不同可被分为如下(rxi)三类：胶原酶、明胶酶和基质分解素。,第二十九页，共八十二页。,1.胶原酶(collagenases),包括间质胶原酶（MMP1）和胶原酶3（MMP13），主要降解、型胶原。肝纤维化的早期胶原酶的活性是增高的，以降解增生的胶原；晚期(wnq)尤其在肝硬化时，胶原酶的活性明显降低。,第三十页，共八十二页。,2.明胶(mn jio)酶(gelatin),包括明胶酶A（MMP2）和明胶酶B（MMP9），主要降解基底膜胶原（）和变性胶原（明胶）。研究发现，在慢性肝损伤中，许多细胞因子和乙醛(y qun)等因素可促进明胶酶的表达，使其活性增加，危
13、害在于降解正常肝窦内皮下基质。,第三十一页，共八十二页。,3.基质(j zh)分解素(MMP3),对蛋白(dnbi)多糖、层粘蛋白(dnbi)、纤维连结蛋白(dnbi)、型胶原、明胶等有分解作用。MMP3在肝脏疾病中的动态变化尚不清楚。,第三十二页，共八十二页。,细胞因子的作用(zuyng),细胞因子通过旁分泌形式介导细胞细胞相互作用或通过自分泌形式作用于自身,多种细胞因子同时是组织生长的重要(zhngyo)调控活性分子。业已证实，转化生长因子(TGF-)和血小板源生长因子(PDGF)是参与肝纤维化最重要的细胞因子。,第三十三页，共八十二页。,肝星状细胞(xbo),肝星状细胞在肝纤维化的发生发
14、展(fzhn)中起重要作用。肝星状细胞又称贮脂细胞，约占肝细胞总数的5，存在于Disse间隙。,第三十四页，共八十二页。,肝星状细胞(xbo)激活,正常情况下肝星形细胞处于静止状态，当致肝病因子造成肝细胞损伤时，激活Kupffer细胞、窦内皮细胞、血小板以及损伤的肝细胞等分泌(fnm)多种细胞因子和某些化学介质共同作用于肝星形细胞，使肝星形细胞激活并转化为肌成纤维细胞。,第三十五页，共八十二页。,活化(huhu)的HSC的主要特征,包括HSC增殖和HSC内-平滑肌肌动蛋白(-smooth muscle actin,-SMA)的表达。激活的肝星形细胞（肌成纤维细胞）通过自分泌和旁分泌，促进肝星形
15、细胞增殖分化，合成大量的细胞外基质（型和型胶原等）并在肝内沉积(chnj)，导致肝纤维化。,第三十六页，共八十二页。,肝星状细胞(xbo)的激活与肝纤维化,第三十七页，共八十二页。,三、防治的病理(bngl)生理基础,消除(xioch)肝纤维化的致病因素，多数肝纤维化会发生逆转中医中药及中西医结合等抗纤维化治疗均取得了许多重要的进展,第三十八页，共八十二页。,表现(bioxin)：,精神(jngshn),行为、性格、意识、判断的异常(ychng)，嗜睡、昏迷(肝昏迷 hepatic coma),神经,运动不协调，扑翼样震颤，肌肉张力增强，腱反射亢进，去大脑强直,概念：,一、概念、分类与分期,第
16、四节 肝性脑病(hepatic encephalopathy),是指在排除其他已知脑疾病前提下，继发于肝 功能紊乱的一系列严重的神经精神综合征。,第三十九页，共八十二页。,分 类,肝性脑病分为以下三大类A型：急性(jxng)肝功衰竭相关的脑病。B型：门体旁路相关并不伴有固有肝细胞疾 病的脑病。C型：肝硬变伴有门脉高压或门体分流相关 的脑病。,第四十页，共八十二页。,分 期,一期 欣快、反应迟缓、睡眠节律的变化。有轻度的扑翼样震颤。二期 行为异常、嗜睡、定向理解力减退 及精神(jngshn)错乱。经常出现扑翼样震颤。三期 有明显的精神错乱、昏睡等症状。四期 神志丧失，不能唤醒，没有扑翼样 震颤。,第四十一页，共八十二页。,临床表现由轻到重：,性格(xngg)行为轻微改变,精神(jngshn)错乱行为异常,昏睡(hn shu),昏迷,第四十二页，共八十二页。,中枢(zhngsh),？,氨中毒学说(xu shu)GABA学说假性神经递质学说氨基酸失衡学说,二、肝性脑病的发病(f bng)机制,星形胶质细胞增多脑水肿,第四十三页，共八十二页。,发病(f bng)机制,第四十四页，共八十二页。,
