1、1,目的要求：1、掌握(zhngw)毛果芸香碱对眼睛的作用2、掌握有机磷酸酯类中毒机理及解救3、熟悉新斯的明的作用特点4、了解其他胆碱受体激动药毒豆碱、吡定斯的明等,第一页，共六十四页。,2,第一节 胆碱受体激动(jdng)药,可与胆碱受体结合(jih)，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似的作用。按其对受体亚型的选择性分三种1、M、N胆碱受体激动药；2、M胆碱受体激动药；3、N胆碱受体激动药；,第二页，共六十四页。,3,一、M、N胆碱受体激动(jdng)药,既可兴奋M受体 产生(chnshng)M样作用也可兴奋N受体 产生N样作用,第三页，共六十四页。,4,（一）乙酰胆碱（acetycholin
2、e,Ach),1、性质(xngzh),（1）季胺类化合物，脂溶性低,化学性质不稳定(wndng)，遇水易分解；,（2）作用专一性差，副作用多，体内易被ACHE分解工具药无临床应用(yngyng)价值。,第四页，共六十四页。,5,2、药理作用,（1）M样作用小剂量iv表现：1、内脏平滑肌兴奋 2、腺体分泌 3、眼瞳孔缩小 4、心脏抑制，血管(xugun)扩张,第五页，共六十四页。,6,（2）N样作用：剂量较大时，N2骨骼肌兴奋；N1交感神经节和副交感神经节兴奋，表现(bioxin)为优势效应：胃肠道、膀胱平滑肌和腺体胆碱能优势平滑肌兴奋，腺体分泌；心肌和血管NA神经优势心肌收缩、血管收缩、血压升
3、高；肾上腺髓质：NA分泌,第六页，共六十四页。,7,（3）中枢作用(zuyng)：与学习记忆关系密切 增加胆碱能功能，增进学习记忆；阻断胆碱能通路，导致学习记忆功能减退；,第七页，共六十四页。,8,二、M胆碱受体激动(jdng)药,第八页，共六十四页。,9,毛果芸香(ynxing)碱（匹罗卡品,pilocarpine）,（一）来源：毛果芸香属植物中提取的生物碱（二）性质：叔胺类化合物，水溶液稳定(wndng)；（三）药理作用特点：1、全身用药毒性大；2、对眼和腺体作用明显眼科 用药，滴眼剂；,第九页，共六十四页。,10,毛果芸香(ynxing)碱的药理作用：心血管作用弱,缩瞳对眼作用 降低眼压
4、 调节痉挛对腺体的作用：汗腺(hnxin)、唾液腺分泌增加。,第十页，共六十四页。,11,1、眼：,（1）缩瞳：,虹膜(hngm),瞳孔(tngkng)括约肌,胆碱能神经(shnjng)支配,瞳孔括约肌收缩,缩瞳,瞳孔开大肌,NA能神经支配,向外收缩,扩瞳,毛果芸香碱,第十一页，共六十四页。,12,胆碱能神经(shnjng)支配括约肌,肾上腺素能神经(shnjng)支配开大肌,第十二页，共六十四页。,13,（2）降低眼内压：房水 睫状体脉络丛产生经瞳孔前房间隙经小梁网（滤帘）巩膜(gngm)静脉窦血循,第十三页，共六十四页。,14,房水产生(chnshng)及回流,第十四页，共六十四页。,15
5、,前房角间隙 房水回流(hu li)受阻眼内压升高小梁网或巩膜静脉窦硬化,第十五页，共六十四页。,16,毛果芸香(ynxing)碱的降眼压机理,瞳孔括约肌上M受体括约肌收缩(shu su)虹膜变薄前房角间隙扩大有利于房水通过小梁网和巩膜静脉窦进入血循眼内压,第十六页，共六十四页。,17,（3）调节痉挛(jn lun)：毛果芸香碱能调节晶状体厚度，视近物清楚，视远物模糊,第十七页，共六十四页。,18,睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带(rndi)松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。,晶状体,睫状肌,悬韧带(rndi),第十八页，共六十四页。,1
6、9,2、腺体：汗腺和唾液(tuy)分泌增加,第十九页，共六十四页。,20,3.对平滑肌的作用 兴奋肠道平滑肌，使其收缩张力和蠕动频率(pnl)增加.支气管、子宫、膀胱、胆囊和胆道平滑肌兴奋性都增加。,第二十页，共六十四页。,21,（四）临床(ln chun)用途,1、青光眼 2、拮抗(ji kn)扩瞳作用 3、虹膜炎,第二十一页，共六十四页。,22,1、青光眼：,闭角型前房角狭窄，眼内压升高；开角型巩膜静脉(jngmi)窦或小梁网硬化 房水回流受阻,第二十二页，共六十四页。,23,2、虹膜炎：拮抗扩瞳作用,与扩瞳药交替使用，可防止(fngzh)虹膜与晶状体粘连。,第二十三页，共六十四页。,24
7、,三、N胆碱受体激动(jdng)药,烟碱(nicotine)烟碱是烟叶(yny)(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱38%，烤烟后含烟碱12%。,第二十四页，共六十四页。,25,生物碱，作用(zuyng)复杂N1受体N2受体CNS(抗焦虑,抗老年痴呆,有很大开发价值)毒性大,第二十五页，共六十四页。,26,剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似,成人致死量约为50mg.烟碱在粘膜极易吸收，吸收后8090%在体内破坏(phui)，少部分以原形从肾排出。长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。,第二十六页，共六十四页。,27,第二节 胆碱酯酶抑制剂,一、胆碱酯
8、酶：（一）性质：糖蛋白，是一种(y zhn)水解胆碱的特殊酶，具有多种同功酶。,第二十七页，共六十四页。,28,真性(zhnxng)胆碱酯酶：乙酰胆碱酯酶ACHE胆碱能神经元突触间隙特异性水解Ach；假性胆碱酯酶：丁酰胆碱酯酶（BuCHE）存在于各类胶质细胞、肝脏和血浆水解苯甲酰胆碱和丁酰胆碱。,第二十八页，共六十四页。,29,（二）酶结构特点：活性中心有两个能与Ach结合部位1、负电荷的阴离子部位和Ach的季胺阳离子结合；2、酶的酯解部位丝氨酸的羟基(qingj)构成的酸性作用点和组氨酸的咪唑林构成通过共价键和Ach的酯基结合,第二十九页，共六十四页。,30,（三）水解(shuji)步骤 形
9、成Ach和ACHE的复合物；2、复合物裂解为胆碱和乙酰化胆碱酯酶；3、乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复。,第三十页，共六十四页。,31,1、Ach+ACHE Ach-ACHE；2、Ach-ACHE复合物 胆碱+乙酰化ACHE；3、乙酰化ACHE 水解(shuji)乙酸+ACHE，酶的活性恢复。,第三十一页，共六十四页。,32,二、抗胆碱酯酶药,易逆性的抗胆碱酯酶药难逆性的抗胆碱酯酶药,第三十二页，共六十四页。,33,（一）易逆性抗胆碱酯酶药,新斯的明（neostigmine）1、结构特点：（1）人工合成,季胺类化合物，极性大，脂溶性小口服(kuf)吸收不规则sc、im；（2）不
10、易通过BBB中枢作用不明显；（3）不易透过角膜对眼的作用小。,第三十三页，共六十四页。,34,药物(yow)结构与药动学,因其结构为季胺，故口服难吸收,为注射量的10倍,对眼及中枢(zhngsh)作用弱。,第三十四页，共六十四页。,35,2、作用机理(j l)：(1)和胆碱酯酶结合 使Ach水解减少 神经末梢Ach堆积 M样作用 N样作用,第三十五页，共六十四页。,36,（2）直接与骨骼肌运动终板上的N2受 体结合骨骼肌兴奋；（3）促进运动神经末梢(shn jn m sho)释放乙酰胆碱,第三十六页，共六十四页。,37,药理作用M样作用1）胃肠道、膀胱、支 气管(qgun)平滑肌兴奋 2）腺体
11、分泌 3）心血管抑制N样作用骨骼肌兴奋,第三十七页，共六十四页。,38,2、作用(zuyng)机理,示意图与AchE结合，竞争性抑制乙酰胆碱的水解，又因该药物(yow)水解慢，致使乙酰胆碱（Ach）堆积。,第三十八页，共六十四页。,39,3、作用特点(tdin)：骨骼肌胃肠道平滑肌、膀胱平滑肌心血管、腺体、眼、支气管,第三十九页，共六十四页。,40,4、临床(ln chun)应用,（1）重症肌无力：处理(chl)：紧急im、sc，15min 后症状减轻,剂量太大抑制太过Ach过多胆碱能危象症状加重,第四十页，共六十四页。,41,（2）腹气胀和尿潴留兴奋(xngfn)胃肠道平滑肌和膀胱平滑肌；（
12、3）阵发性室上性心动过速：（4）非去极化型肌松药中毒的解救（筒箭毒碱）兴奋N2受体。,第四十一页，共六十四页。,42,5、禁忌症：（1）支气管哮喘；（2）机械性肠梗阻：肠套迭、肠扭转(nizhun)；（3）尿路梗塞（结石）。,第四十二页，共六十四页。,43,毒扁豆碱（physostigmine)1、水溶液剌激性大，不稳定，易分解棕色瓶内；2、为叔胺类化合物，口服和注射都易吸收，易通过BBB；3、可逆性抑制胆碱酯酶，发挥中枢和外周拟胆碱作用；4、毒性大，临床(ln chun)上主要用其0.05%的溶液滴眼治疗青光眼。,第四十三页，共六十四页。,44,吡啶(bdng)斯的明(pyridostigm
13、ine)作用与新期的明同，但较弱，维持时间更长；,第四十四页，共六十四页。,45,加兰他敏(galanthamine,强肌片),1）抗AchE作用较弱2）能透过BBB3）对CNS作用比较强使受阻碍的神经肌肉传导恢复，改善(gishn)各种末梢神经肌肉障碍的麻痹状态。4）毒性较小，病人较易耐受5）临床主要用于治疗脊髓灰质炎(小儿麻痹症)后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等。也可用于儿童脑型麻痹、外伤性感觉运动障碍、多发性神经炎及脊神经根炎等。,第四十五页，共六十四页。,46,安贝氯铵(ambenonium,美斯的明，酶抑宁),1）抗AchE作用和兴奋骨骼肌作用。2）主要(zhyo)用于肠胀气及重症肌无
14、力等3）可用于对溴离子过敏、不能耐受溴新斯的明或溴吡斯的明的病人,第四十六页，共六十四页。,47,依酚氯胺（tensilon,腾喜龙）对骨骼肌N2受体的激动(jdng)作用强，副作用少，作用快用于重症肌无力的诊断。,第四十七页，共六十四页。,48,（二）难逆性抗胆碱酯酶药有机(yuj)磷酸酯类,有机磷酸酯类(organophosphates)：与胆碱酯酶长时间结合，AchE 活性不易恢复，毒性(d xn)大，很少药用 农业杀虫剂：乐果、敌百虫、敌敌 畏、马拉硫磷等 战争毒气：沙林、塔棚、梭曼；,第四十八页，共六十四页。,49,1、中毒途径：胃肠道误服、被农药污染 了的食物、他杀、自杀；呼吸道、
15、皮肤粘膜(zhn m)易挥发，脂溶性高 农药厂 和使用农药的农民；,第四十九页，共六十四页。,50,2、急性中毒机理(j l)：有机磷酸酯类+AchE磷酰化胆碱酯酶Ach水解减少突触间隙Ach堆积 M样症状 N样症状,第五十页，共六十四页。,51,长时间与胆碱酯酶结合(jih)胆碱酯酶变性、老化失去功能及时用胆碱酯酶复活药。,第五十一页，共六十四页。,52,3、急性中毒症状及解救(jiji)措施,（1）中毒表现：复杂，症状(zhngzhung)多样化轻度中毒M样症状中度中毒M、N样症状重度中毒M、N和中枢NS症状；,第五十二页，共六十四页。,53,M样症状：眼：缩瞳、视力模糊、眼痛；呼吸系统：
16、支气管平滑肌收缩、腺体分泌呼吸困难、肺水肿；心血管系统：心率、BP；胃肠道平滑肌兴奋、恶心、呕吐(u t)、腹胀、腹泻；泌尿系统：膀胱平滑肌收缩小便失禁；腺体：分泌流涎、口吐白 沫、汗出；,第五十三页，共六十四页。,54,N样症状：N1：交感神经节肾上腺素能神经占优势心肌收缩、血压(xuy)、心率；副交感神经节胆碱能神经占优势与M 样症状相同；N2：骨骼肌兴奋肌肉震颤、抽搐；,第五十四页，共六十四页。,55,中枢症状(zhngzhung)：先兴奋烦躁不安、谵语；后抑制呼吸中枢和血管运 动中枢抑制呼吸 和循环衰竭。,第五十五页，共六十四页。,56,（2）解救措施：预防措施：使用农药时要有劳动(lodng)保护措施，戴口罩，穿上防护衣；农药生产者易发生慢性中毒经常查血清ACHE活性；,第五十六页，共六十四页。,57,急性中毒的解救(jiji)原则：及早、反复、联合用药,第五十七页，共六十四页。,58,A、迅速清除毒物以免继续吸收：将患者(hunzh)移出中毒场所；经皮肤吸收者，用温水或肥皂水清洗皮肤；经口中毒者用1%NaCl、2%NaHCO3温液洗胃，直到闻不到药味+硫酸镁导泻，但敌百虫中
