1、肿瘤化疗辅助用药的标准化应用,中国医学科学院肿瘤医院冯奉仪,第一页，共八十八页。,抗癌化疗药物的不良反响,胃肠道反响骨髓抑制心、肺毒性肝、肾功能损害神经毒性泌尿生殖系统毒性皮肤粘膜损害局部刺激、静脉炎过敏及其它的不良反响,第二页，共八十八页。,化疗不良反响的结果,长期或暂时影响病人的生活质量限制化疗的剂量和疗程影响疗效严重者可危及生命,第三页，共八十八页。,化疗辅助用药的研制开发,预防和治疗化疗的不良反响对化疗药的抗肿瘤作用不产生任何影响平安，不增加病人的损害使用方便价格低廉目前大多数化疗辅助用药的作用范围都相对较小，仅作用于不良反响的某一特定方面,第四页，共八十八页。,5-HT3 受体拮抗剂
2、,第五页，共八十八页。,化疗恶心呕吐的危害,患者:脱水、电解质紊乱、病情加重 虚弱、精神扰郁 无法忍受呕吐、畏惧甚至拒绝化疗医生:被迫减少化疗的剂量和频次 不易取得患者的合作 恶心呕吐严重时被迫更改治疗方案家属:增加患者家属的负担 加重经济负担 增加护理和请洗的工作量,第六页，共八十八页。,癌症患者对治疗不良反响严重性顺序(评分),不良反响 顺序(评分)不良反响 顺序(评分)呕吐 1(168)持续疲劳 8(47)恶心 2(156)失眠 9(40)脱发 3(108)影响家庭/伴侣 10(39)顾虑将化疗 4(96)影响工作/家务 11(34)在门诊化疗 5(54)焦虑/紧张 12(29)需接受注
3、射 6(53)扰郁 13(26)呼吸短促 7(49)体重下降 13(26)引自Coates,et al:Eur Cancer 1983,19:203-208,第七页，共八十八页。,抗癌细胞毒药物致吐的强度,轻度 VCR BUS CLB CTX(P.O)TSPA(1000mg Ara-C202250mg VLB VM-26 L-ASP CCY MMC中-高度 DDP/=75mgt MTX250mg PCZ高度 DDP/=75mg/m2 DTIC500mg CTX1000mg(90%)Ara-C1000mg BCNU/=200mg HN2 CCNU/=60mg,第八页，共八十八页。,常用抗癌药致吐
4、的持续时间,药物 持续时间 DDP 172h DTIC 112h HN2 0.536h ADM 248h DNR 248h CTX 824h PCZ 824h MMC 172h ACD 1224h 亚硝脲类 224h,第九页，共八十八页。,化疗致恶心呕吐的主要因素,抗癌药的致吐性及剂量性别，女性多见嗜酒，酗酒者轻以往化疗史，首程化疗者易控制精神因素，焦虑扰郁者多见,第十页，共八十八页。,恶心呕吐的过程及类型,三期恶心(Nausea)干呕(Retching and Vomiting)呕吐后期(Post-Vomiting)类型急性呕吐(Acute Vomiting)：24小时内迟发性呕吐(Dela
5、yed Vomiting)：化疗后26天预期性呕吐(Anticipatory Vomiting)：尚未化疗，化疗前引起的条件反射,第十一页，共八十八页。,迟发性呕吐,化疗后24小时以后发生，往往持续24天，顶峰期大约在4872小时，可能有2093%出现。最常出现迟发性呕吐的药物：DDP最明显，含有IFO、CTX的方案亦常见到。,第十二页，共八十八页。,预期性呕吐,以往经历过多个疗程的化疗，尤其有过严重呕吐及。多由条件反射引起。条件刺激：光线、味道、声音、护士的衣着颜色。可能有长期存在的现象(2年后仍可有50%病人持续)。发生率7080%。,第十三页，共八十八页。,止吐药物的主要类型,苯甲酰胺替
6、代物：甲氧氯普胺(胃复安、Metoclopramide)丁酰苯类：氟哌啶(Droperidol)丁酰苯替代物：吗丁啉(Domperidol)吩噻嗪类：氯丙嗪(Chlorpromazine)皮质固醇类：地塞米松(Dexamethasone)、甲基强的松(Methylpredinsolene)苯骈二氮卓类：氯羟去甲安定(Lorazepam),第十四页，共八十八页。,Metoclopramide(胃复安)化疗止吐给药剂量和方法,多巴胺受体拮抗剂、5-HT3受体拮抗剂轻度呕吐：20-30mg iv 化疗前，然后每2-4小时1-3mg/kg po严重呕吐：1-3mg/kg iv 15分钟，每2-3小时1
7、次。化疗前30分钟开始，然后持续注射0.4mg/kg/h至12小时后，每2-4小时口服1-3mg/kg副作用：镇静状态(30%)、腹泻(15-30%)、锥体外系反响(20%)，儿童发生率更高,第十五页，共八十八页。,多巴胺受体拮抗剂,有其它中枢性作用(广泛CNS作用)副作用：低血压、镇静、焦虑不安、锥体外系反响(Extrapyramidal Reactions)表现为舌头在口内摆动、牙磨动、颌紧锁、坐立不安、肢体不自主摆动(静坐不能)、控制眼球活动肌肉痉挛(眼球转动性危像)、颈部肌肉痉挛(斜颈、颈扭伤)、肌张力障碍(运动严重紊乱),第十六页，共八十八页。,细胞毒药物致吐的神经生理学,细胞毒药物
8、 肠道粘膜嗜铬细胞损伤释放5-HT 刺激传入迷走神经5-HT3受体 并可直接刺激或通过化学感受器触发带(CTZ)的5-TH3受体 兴奋延髓后区呕吐中枢(VC)呼吸肌及腹部肌肉收缩呕吐反射,第十七页，共八十八页。,化疗,肠细胞受损伤,5HT释放,肝门静脉,5HT3受体迷走神经,5HT3受体 CTZ,呕吐中枢,呕吐,外周,中枢,X,X,5-HT3受体拮抗剂的作用位点,第十八页，共八十八页。,5-HT3受体拮抗剂止吐机理,5-HT3受体拮抗剂高选择的与5-HT3受体相结合5-TH3受体拮抗剂不与5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、D2型受体、毒覃硷受体及组织胺H1 受体均无结合,第十九页，共八十八页
9、。,5-HT3受体拮抗剂,药名 商品名 Ondansetron Zofran Granisetron Kytril Tropisetron Novoban Batanopride Zacopride Azasetron Serotone Ramosetron Nasea,第二十页，共八十八页。,Ondansetrpn(Zofran、枢复宁),第一个单独作用于5-HT3受体的高选择性拮抗剂对含DDP或不含DDP化疗的止吐作用优于大剂量胃复安(74%:54%)对放疗引起的呕吐有高效作用(100%)耐受性好，不引起锥体外系反响不良反响：头痛(6%)、便秘(2%),第二十一页，共八十八页。,Ondan
10、setron与 Metoclopramide,对急性呕吐有效率(CR+Major)Ondansetron(%)Metoclopramide(%)P值DDP 73 41 0.001非DDP 74 54 0.001放疗 100 70 0.001,第二十二页，共八十八页。,Ondansetron 与Metoclopramide,对迟发性呕吐的有效率(%)Ondansetron Metoclopramide P值DDP 53 59 0.485非DDP 83 66 0.001放疗 92 79 0.081,第二十三页，共八十八页。,Ondansetron 与Metoclopramide,副作用 Ondan
11、setron(%)Metoclopramide(%)(461例)(403例)锥体外系 0 3头痛 11 6乏力 5 8便秘 4 1腹泻 2 5肝功能异常 2 2,第二十四页，共八十八页。,Granisetron(Kytril 凯特瑞),与5-HT3受体亲和性特别高起效快，可在呕吐期间使用对强致吐性药物有很好的抗吐作用可连续使用多周期，耐受性高剂量单一，不需调整，使用方便病人愿意选择无锥体外系反响不良反响：头痛、便秘、皮疹、肝酶,第二十五页，共八十八页。,Kytril与Zofran比较,Kytril Zofran疗效 作用时间长 作用时间短 适用于预防和治疗 适用于预防剂量 线性剂量 非线性剂量
12、 反响关系 反响关系 一次剂量 复杂/屡次给药 适于所有患者选择性 高选择性 5-HT拮抗剂 5-TH拮抗剂,第二十六页，共八十八页。,Kytril(凯特瑞)对中度致吐化疗止吐疗效,完全缓解 无效Kytril(3mg)80%*6.2%*Zofran(8mg)69%*14.6%*Navoban(5mg)75%13.8%*N=130化疗方案：中度致吐方案引自Jantumen et al.Eur J Cancer.1993:29A 12:1669-72,第二十七页，共八十八页。,Kytril与Zofran比较,Kytril 3mg 1/日与Zofran 8mg 3/日疗效相当 完全缓解率 Kytri
13、l 39%-46%Zofran 38%-40%N=309 化疗方案：中度致吐方案引自A.Nobel,et al.Eur J Cancer.1994:Vol.30A,No.8:1083-88,第二十八页，共八十八页。,Kytril特点,单一剂量(3mg)与Zofran三剂(24mg)疗效相当给药方便，化疗前半小时30秒迅速输入无明显的药物相互作用肝、肾功能不全无需调整剂量心脏病患者使用不受限制能用于预防和治疗急性和迟发性呕吐,第二十九页，共八十八页。,Tropisetron(Novoban 欧必停),外周神经原传入5-HT3受体有直接作用体内T1/2为8小时，作用时限24小时，可每天给药1次成人
14、用药剂量5mg/天，疗程可6天不引起锥体外系反响不良反响：头痛、便秘、眩晕、疲劳,第三十页，共八十八页。,Ramosetron(Nasea 奈西雅),5-HT3受传高选择性拮抗剂，作用部位在肠道对受体结合的抑制作用(动物)稍强于Ondansetron和Granisetron作用迅速持久，T1/2 5小时每日1次0.3mg iv，有效率80%，口服蹦解片0.1mg，有效率67%，不用水服不良反响：头痛、头重、腹泻、身体热感、舌麻、肝酶升高无锥体外系反响(日本出之内),第三十一页，共八十八页。,5-HT-3受体拮抗剂药代动力学参数(健康志愿者),参数 Zofran Kytril NovobanCm
15、ax 102-107ng/ml 57-64.3ng/ml 82ng/ml(剂量)(0.15mg/kg iv)(40ug/kg iv)(10mg iv)24.1-52.4ng/ml 3.6ng/ml(8mg PO)(1mg PO)CL 0.26-0.38L/h/kg 0.44-0.79L/h/kg 0.96L/h/kg(剂量)(0.15mg/kg iv)(40ug/kg iv)(主要代谢物)0.25-0.40L/h/kg 0.41L/h/kg 0.2L/h/kg(8mg PO)(1mg PO)(较少代谢物)T1/2 3.1-6.2小时 6.2小时 7-9小时(8mg PO)(1mg PO)(主要
16、代谢物),第三十二页，共八十八页。,5-HT3受体拮抗剂的药代动力参数(癌症患者),参数 Zofran Kytril Novoban口服生物利用度 56%无报道 52-66%蛋白结合率 70-76%65%59-71%尿中排出原形药物 5%12%21-39%老人中CL下降 是 是 否肝功不良CL下降 是 是 是肾功不良CL下降 无报道 否 是,第三十三页，共八十八页。,5-HT3受体拮抗剂的药代动力学参数(癌症患者),参数 Zofran Kytril NovobanCL 无报道 0.38L/h/kg 无报道(剂量)(40ug/kg iv)0.52L/h/kg(1mg bid po)T1/2 无报道 9.0小时 无报道(剂量)(40ug/kg iv),第三十四页，共八十八页。,Novoban Zofran Kytril比较,化学结 吲哚环 吲哚并 异吲唑 与5-HT主环构特点 吡喃环 环 结构相同5-HT3受 8.81 8.07 8.42 亲和力强体亲和力分布容积 554 140 234 分布容积大消除半 8-12h 3h 3.9-8h 半衰期长衰期给药次数 1/日 3-4/日 1/日 给
