1、1 动物药代 化学药,生物药:(资料27)1类全新:单次(3个剂量),多次,口服者加食物影响.CT曲线,药代特征,药代参数,组织分布,血浆蛋白结合.消除(尿,粪,胆),结构转化,药酶影响.4类改根:单次为主.2类新途,5类改根(第20条说明)速,缓,控释者,做单次多次中药(zhngyo),天然药:(资料28)1,4类:新单体有效成分:同化学药 6类:(第8,9 项说明,未提动物药代),第一页，共三十九页。,2 人体药代 化学药,生物(shngw)药:1类全新:全做,单次,多次,3个剂量+临床 2类新途:同上+临床 3类国内新:单次,多次,(临床剂量)+临床 4类改根:同上+临床 5类改剂:特释
2、做单次多次药代对比+临床 中药,天然药:1类中有效成分单体:全做,同化学药*己获境外上市许可者:做人体药代+临床,第二页，共三十九页。,二 药代学的基础(jch)背景,第三页，共三十九页。,1 药代学 药物代谢动力学,药动学,PK 研究药物的吸收(xshu)(A),分布(D),化学转化(M),消除(E)等体内过程的规律(ADME).2 临床意义 保障用药的有效性和安全性 I期:决定给药方案,用法,用量,间隔时间 证实速释,缓释,控释特征.II期:肝功差,肾功差,老人,进食影响 III期:种族,代谢物,对药酶的干扰,第四页，共三十九页。,3 C-T 曲线(qxin),IV-1室,NV-2室,NV
3、-1室,IV-2室,第五页，共三十九页。,4 房室模型 一室模型 二室模型ka-吸收速率(sl)常数 ke,k10-消除速率(sl)常数k12-1室到2室的k k21-2室到1室的kVd-表观分布容积 V1-1室的分布容积,ka,ke,ka,k10,k21,k12,Vd,V2,V1,第六页，共三十九页。,5 药代动力学参数及其意义 1吸收 AUC 反映吸收程度 Ka反映吸收速度2分布 Vd 是表观分布容积.Vd接近0.1 L/kg说明药物主要在血中 Vd1 L/kg则说明该药有脏器浓集现象3消除(xioch)包括排泄及代谢,ke,是消除速率常数 T1/2,T1/2,CL反映药物的消除速度.4尿
4、排率 过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时 过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用 该药易出现药物相互干扰,联用时应注意 5个体差异 AUC,Vd及T1/2的变异系数大于50%者,临床用药时应注意剂量调控.,第七页，共三十九页。,AUC*,AUC,AUC*+,AUC+,四种(s zhn)曲线下面积 AUC,Cmax,Tmax,Cp,Tp,第八页，共三十九页。,C=D/Vd Vd=D/C Vd=体内药量/血中浓度 动物体重(tzhng)10kg A药10mg iv,血浓 1mg/L,Vd=10L(1 L/kg)药物全身分布 B药10mg iv,血浓10mg/L,Vd=1L(0.1 L/kg)药物只
5、在血中 C药10mg iv,血浓 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg)药物浓集到某脏器 实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积,故称”表观分布容积”,Vd 表观(bio un)分布容积,第九页，共三十九页。,C-T曲线(qxin),lnC-T曲线(qxin),一室(少见)二室(多数药物)三室(与内源物相近者)在lnC-T曲线中,便于直观分辨房室情况.决定用药间隔的半衰期:一室T1/2,二室T1/2,三室T1/2 现主张(zhzhng)统一用T1/2z 终末半衰期,第十页，共三十九页。,6 数据的选择1)AUC：有四种 AUC(0-t)梯形计算(j sun)值 AUC(0-)
6、梯形计算值 AUC*(0-t)积分拟合值 AUC*(0-)积分拟合值2)Cmax:有两种 实测值(Cmax),拟合值(Cp)3)Tmax:有两种 实测值(Tmax),拟合值(Tp)4)Vd:有两种 以kg计算,如 2 L/kg 以人计算,如 120 L,第十一页，共三十九页。,7 主要参数 1)房室(fn sh)模型参数 血样 静注:零时血浓(C0)Ke T1/2 Vd Cl AUC 非静注:Cp Tp Ka Ke T1/2 Vd Cl AUC 符合二房室模型者,还应报告 T1/2 T1/2 尿样 排出累加曲线,尿排总量,尿排率,第十二页，共三十九页。,2)非房室模型(统计(tngj)距)参数
7、 FDA规定要报,DFDA规定生物利用度要报 不受房室数的限制,客观性强,信息量少 AUC(Area Under Curve)是梯形法计算的曲线下面积,与吸收量正比 MRT(Mean Residence Time)是平均滞留时间.与终末半衰期类似.VRT(Variance of Residence Time)是滞留时间的方差 MAT(mean adsorption Time)是平均吸收时间.与吸收半衰期类似.,第十三页，共三十九页。,3)非线性模型的参数 某些药物的消除有限速因素,当浓度(nngd)很高时只能限速消除,不能按浓度比例消除,称为”非线性药代“其模型方程是米氏方程:dC/dt=-V
8、m*C/(Km+C)其药代学特征是:静注的lnC-T曲线 开始血药浓度呈曲线下降,后来逐渐转成直线 其药代参数是:Vm 最大消除速率,反映限速时的消除速率 Km 米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度,第十四页，共三十九页。,ln C-T曲线(qxin),C-T曲线(qxin),线性C-T图上恒为曲线(qxin),线性lnC-T图上恒为直线,非线性 lnC-T图上曲线为主,低段趋直线,非线性 C-T图上直线为主,低段趋曲线,第十五页，共三十九页。,9 药代动力学特征 线性或非线性动力学的比较 线性 非线性AUC 与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加T1/2 基本不
9、变 大剂量时,T1/2延长Cmax 与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加模型 房室模型 非线性模型动力学 一级动力学 零级动力学C-T图 曲线 直线lnC-T图 直线 曲线消除(xioch)特点 恒比消除(xioch)恒量消除(xioch)浓度变化 无关 高段非线性,低段趋线性药物 多数药物 少数药物,9 药代动力学特征 线性或非线性动力学的比较 线性 非线性AUC 与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比(zhngb)与剂量呈超比例增加T1/2 基本不变 大剂量时,T1/2延长Cmax 与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加模型 房室模型 米氏方程模型动力学 一级动力学 非线性动力学
10、先零级,后一级 C-T图 曲线 先直线后曲线lnC-T图 直线 先曲线后直线药物 多数药物 少数药物,第十六页，共三十九页。,(二)样本浓度(nngd)测定 1 方法学论证 方法学探索试验的报告 标准品及内标的来源和纯度标准曲线 线性范围,涵盖实测浓度.R灵敏度 最低检出限,能测3-5个t1/2,或峰值的1/10特异性 干扰峰能分开精密度 日内及日间差异(3个浓度X5次,RSD50%稳定性 样本保存条件及时间的论证可靠性 随行标准曲线,质控管,生物法重复2次规范性 图谱整理,按规定的统一编号,第十七页，共三十九页。,2 特殊情况(qngkung)用腹腔注射,麻醉时,应说明理由及方法 国内三家证
11、明无法检测,可申请暂时免做 拟合失败:与数值偏离有关.一是拟合不出,一是拟合出负值.这时有理由可舍去一点不用.所有不用之点要加括号,并说明理由 1)离群值:同时间点的 M2.5SD 之外者,可加括号不用.但该点在前后点之中间者,则应留用.2)中间缺失数据:如凝血,溶血,或测不出 允许说明理由,该点加括号,不用.,第十八页，共三十九页。,平台(pngti)假象,滞后(zh hu)现象,尾点反跳现象(xinxing),双峰现象,第十九页，共三十九页。,(四)药代计算 1 主要软件 NOLIN,NOMEM,3P87,3P97,NDST21,DAS,APK等软件 注意合法性,合理性,公认性2 批处理
12、先用典型或多点的数据选择最佳房室模型 再按此模型进行统一计算,求均数标准差3 现规定(gudng)房室模型及统计矩参数都要报告4 对大剂量组要做非线性分析,判断药代特征.,第二十页，共三十九页。,(五)药代试验中的注意事项1 注意饮食对试验的干扰 食物种类,碳酸,酸性或合醇饮料,依从性 2 注意环境对试验的干扰 剧烈活动,终日卧床,紧张(jnzhng),出汗,呕吐,腹泻 3 注意观察不良反应 药代动力学试验时,应观察记录不良反应,第二十一页，共三十九页。,5 注意检测方法的可靠性 线性范围,最低检出限,塔板数,日间差,日内差 预期最高最低血浓范围,标准曲线的适时性,参比药的选择及理由.内标的选
13、用及理由 血样保存的条件及影响因素.6 注意预试信息 AUC（0-tn)/auc(0-inf)是否大于80%末次药浓是否小于药峰浓度中的10%取样点是否合适,药峰附近如何增点 清洗期是否足够长7 注意分布研究 时相性及再分布现象 血液,筋膜(jn m)的干扰,脏器的取材,吸干,匀浆,第二十二页，共三十九页。,(六)缓控释制剂1缓控释制剂必须做单次及多次药代2多次药代应达到稳态 5-7个半衰期后,取到3个谷浓度(nngd)3末次给药后要做系列性的浓度(nngd)测定4要报告稳态时AUCss,Cav平均浓度(nngd),DF波动度,DF=(Cmax-Cmin)/Cav,AUCss,Cav,Cmax
14、,Cmin,Cav=AUCss/,第二十三页，共三十九页。,缓释制剂应考虑释放速率(Kr)问题 Kr ka ke 常被误认为吸收很慢,消除更慢.其实药物本身未变,其吸收和消除与普通制剂是一样的.只是加了缓释剂,释放一点吸收一点.体内药少时,消除很少,血浓渐次上升(shngshng).血浓高了,消除也多一些,一面释放吸收,一面消除,达到平衡,血浓稳定.以后,释放渐少,血浓才慢慢下降.所以主导血浓的因素是释放速率.,缓释制剂(zhj),普通(ptng)制剂,第二十四页，共三十九页。,三 人体(rnt)药代,第二十五页，共三十九页。,1 受试对象 健康志愿者,必要时可用患病志愿者.男女兼有,19-4
15、5岁,相差10岁.体重在标准体重10%,体重指数在20-27.体重指数=体重kg/(身高M)2 注意观察,取样,监护.饮食的一致性 避免含醇及含炭酸饮料的干扰2 测定方法 选用专一性强灵敏度高,误差小者 注意标准品及内标的来源和纯度 九项指标:标准曲线,灵敏度,特异性,精密度,准确度,回收率,稳定性,可靠性,规范性3 试验药物 应是经药检合格(hg)的同批号制剂,第二十六页，共三十九页。,4 试验设计 剂量在临床有效量及耐受量范围内 至少3个剂量,每组 8-12人,可同时试验先初试(chsh)2 人做13-16点,每转折段选3-4点研究中血样一般不得少于10点(11-13个点)静注者取零时血药
16、浓度(Co)尿样应在用药前排空尿液 每隔2-4h 一次,收取24-48h的尿样 记录尿量,取一定容量尿液,冷冻备用,第二十七页，共三十九页。,先初试(chsh)2 人,各测15点,选出0.5 1 1.5 2 2.5 3 4 8 12 24较合适的10个点(黄实心点),第二十八页，共三十九页。,3 药物代谢(dixi)动力学计算 由每个受试者的各时间的血药浓度 分别绘出血浓-时间曲线(CT曲线)先计算每人的药物代谢动力学参数 再计算均数及标准差.不宜用血浓均值 用NOMEN,PCNOLIN,3P87/97,DAS软件 注意合法性,注意AUC有四种计算法,第二十九页，共三十九页。,AUC*,AUC,AUC*+,AUC+,四种(s zhn)AUC,第三十页，共三十九页。,6 人体药物代谢动力学总结(1)主要参数 血样 静注者报告(bogo)零时血药浓度(C0),V,Cl 非静注者报告 Cp,Tp,T1/2,Ke,Ka,Vd,Cl,AUC 符合二房室模型者,还应报告 T1/2,T1/2 尿样 24h(48h)内尿中原型药物排出累加曲线,尿排总量及占给药总量的百分率(尿排率).(2)药代动力学特
