1、线粒体脑肌病 MELAS型-卒中样发作伴高乳酸血症 概念 是一组由线粒体DNA或核DNA缺陷导致线粒体结构和功能障碍、使ATP生成不足而引起的肌肉及神经系统病变的代谢性疾病。病因病机 线粒体DNA发生突变，使编码线粒体在氧化代谢过程中所必需的酶或载体发生障碍，糖原和脂肪酸等不能被充分利用，产生足够的ATP，维持细胞的正常生理功能，而导致疾病的发生。生理病理 多系统损害，以脑、骨骼肌、心肌等能量需求较大的器官受累为多见 临床表现 野生型和突变型mtDNA，异质性，突变阈值 起病方式 核心症状：青少年起病+卒中样发作+高乳酸血症 主要表现：反复头痛、呕吐、癫痫、听力下降、运动不耐受等 可合并：糖尿
2、病、习惯性流产、心脏疾病 发育：身材矮小、运动不耐受、学习成绩差 可有家族史 急性发作-缓解-再发作-缓解-最终脑损伤的特点 辅助检查 血生化 1）乳酸、丙酮酸最小运动量试验阳性 2）线粒体呼吸链复合酶降低 3）血清CK、LDH增高 4）血气分析：代谢性酸中毒 腰穿：常规生化一般正常，多有乳酸增高 影像学表现 有以下特点:病变部位:颞顶枕叶受累多见，“层状坏死”；病变部位的转移性；无明显强化或仅见病灶区线样强化。病灶可完全恢复也可遗留局部脑萎缩 影像学表现 MRA：大动脉多无异常，可见病灶侧大血管远端有小血管增生 MRS：NAA峰降低，Cho峰降低，出现高耸倒置双峰Lac。神经电生理 脑电图：
3、广泛慢波为主，伴有痫样放电，中到重度异常 肌电图：肌源性、神经源性或两者均可见 心电图：可伴有传导阻滞、预计综合征、左室高压等 病理活检 肌肉活检：肌肉活检冷冻切片行酶组织化学染色发现RRF4%、SSV、线粒体形态大小异常，结晶样包涵体 脑活检：海绵样坏死、胶质细胞增生 线粒体基因检测 Goto等证实约80%的MELAS患者基因学改变是mtDNA基因的A3243G的点突变，也有报道发现T3271C点突变的MELAS患者 诊断 目前使用的临床诊断标准由 Iizuka等提出，3/4为临床诊断、4/4为确诊：临床有至少1次卒中样发作；急性期在CT或MRI上可见与临床表现相关的责任病灶；脑脊液、血液乳
4、酸升高；肌肉活检使用MGT染色可见碎样红纤维，SDH染色可见强阳性血管。3243？鉴别诊断 病毒性脑炎、肌阵挛癫痫、脑血管病等 治疗 补充能量，改善线粒体功能：大量维生素E、B、C族类 ATP、辅酶Q10 鸡尾酒疗法：种维生素、能量合剂、辅酶Q10、自由基清除剂等 维生素B1、维生素 B2、维生素C、维生素E、辅酶Q10、左卡尼汀、硫辛酸、精氨酸 对症治疗 其他治疗 饮食治疗可减少内源性毒性代谢产物的产生。高蛋白、髙碳水化合物、低脂饮食能代偿受损的糖异生和减少脂肪的分解。药物治疗 可给予静脉滴注ATP 80-120mg及辅酶A100-200U，每日一次，持续10-20天，以后改为口服ATP。辅
5、酶Q10和大量B族维生素可使血乳酸和丙酮酸水平降低。左卡尼汀可以促进脂类代谢、改善能量代谢，成人1-3g/d，分2-3次口服，儿童50-100mg/（kg d），每曰最大剂量不超过3g。若血清肌酶谱明显升高可选择皮质激素治疗。对癫痫发作、颅压增高、心脏病、糖尿病等进行对症治疗 运动疗法-括阻力和耐力训练。1.阻力训练理论基础是基因漂移学说。当mtDNA发生突变时就会导致细胞内同时存在，即异质性。但mtDNA突变的比例必须超过一个阈值，才能发生病变，对肌肉特定mtDNA突变患者的两项研究证实了这种学说，这些患者骨骼肌卫星细胞检测不到突变mtDNA，阻力训练可以激活融合于骨骼肌纤维中的静态卫星细胞
6、，增加野生型mtDNA/突变型mtDNA的比例和纠正一些骨骼肌纤维的生化缺陷。耐力训练规律的有氧耐力运动可以提高组织毛细血管的密度、增加血管的通透性及线粒体呼吸链的酶活性。以肌病为主要表现的ME患者，有氧耐力运动可以提高肌力 L-精氨酸 作为氧化亚氮（NO）前体可诱发血管舒张，从而减少MELAS征患者的卒中样发作。Kubota的研究表明MELAS卒中样发作急性期给予L-精氨酸治疗后症状改善，磁共振波谱分析显示顶叶皮质乳酸峰降低、N-乙酰天门冬氨酸（NAA）峰正常，这些都提示L-精氨酸可改善线粒体能量状态及细胞活力。还有研究表明L-精氨酸可通过影响谷氨酸的吸收和-氨基丁酸的释放调节神经元的兴奋性
7、。虽然L-精氨酸的安全性和确切作用尚需长期随机对照试验来证实，但其为临床工作带来了希望 基因治疗、细胞移植、遗传治疗等 预后 发病越早，预后越差 伴发症 糖尿病等内分泌性 习惯性流产 神经性耳聋 心肌病 消化系统：一种表现为功能亢进的易激惹状态，另一种为麻痹性肠梗阻即动力性肠梗阻的表现 鉴别诊断 本病不是罕见病,由于其临床表现复杂并缺乏特异性,临床医师对其缺乏认识,导致较多病例误诊 常见误诊：癫痫、脑梗、脑炎、脑炎后脱髓鞘病 诊断 Hirano 等2提出下列诊断 MELAS 综合征的标准:(1)28 岁之前出现的卒中样发作;(2)具有以癫痫或痴呆为特征的脑病表现或两种临床特征均存在;(3)存在高乳酸血症或破碎红纤维，两者有其一或均存在。并且建议在存在以下 3种征象的两种或以上时诊断更为确切:(1)早期发育正常;2)反复头痛发作;(3)反复出现呕吐。目前该诊断标准已经被广泛采纳。10岁以上肌阵挛发作为首发者,需鉴别MERRF。10岁以下各种类型癫痈发病者,特别是癫痈发作前有头痛、呕吐、发热等症状者,更应想到MELAS的可能性。
