1、病例报告病例报告DOI：10.11724/jdmu.2023.03.17类风湿关节炎重叠嗜酸性肉芽肿性多血管类风湿关节炎重叠嗜酸性肉芽肿性多血管炎炎 1 例例张洁文，孙祥囡（大连医科大学附属第一医院 风湿免疫科，辽宁 大连 116021）关键词类风湿关节炎；血管炎；重叠综合征中图分类号R453.9文献标志码B文章编号：1671-7295(2023)03-0270-03Overlap of rheumatoid arthritis and eosinophilic granulomatosis withpolyangiitis:a case reportZHANG Jiewen,SUN Xian
2、gnan(Department of Rheumatology,the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University,Dalian 116021,China)Keywords rheumatoid arthritis;EGPA;overlap syndrome 1临床资料患者，女，52 岁。2022 年 6 月 23 日以“多关节痛16 年，咳嗽、胸痛 1 年”为主诉入大连医科大学附属第一医院风湿免疫科。患者 2006 年 10 月出现多关节肿痛，表现为双腕和双膝关节肿胀、疼痛；双手近端指间关节、掌指关节对称性疼痛，无肿胀，伴晨僵
3、，持续时间1 h；足趾无肿痛。同年于他院就诊，查 CRP及血沉明显升高（具体不详），类风湿因子（rheumatoidfactor，RF）阴性，诊断为类风湿关节炎（rheumatoid arthr-itis，RA），予来氟米特 10 mg/d 联合甲氨蝶呤 10 mg/周口服治疗，服药 1 个月后关节肿痛逐渐缓解。2007 年4 月他院复查 CRP 和血沉正常，考虑病情稳定，遂停甲氨蝶呤，继续来氟米特 10 mg/d 维持治疗 8 年余。2015 年 6 月他院复查病情持续稳定，遂停药，停药后6 年期间病情相对稳定。2021 年 6 月再发右膝关节肿痛，再次于他院就诊，开始服用来氟米特 10 m
4、g/d 治疗，服药 3 个月后病情再次缓解，目前来氟米特 10 mg/d维持治疗中，现偶有右膝关节轻度疼痛，无肿胀，右腕活动受限，无疼痛。患者 2006 年患过敏性鼻炎，2011年患支气管哮喘，接触油烟、冷空气时可诱发，长期应用舒利迭、孟鲁司特治疗。2019 年发现鼻息肉，2021年于我院耳鼻喉科诊断为全组鼻窦炎。2021 年 10 月因“咳嗽、胸痛 1 个月”于我院呼吸科住院，查抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）阴性，抗蛋白酶 3（proteinase 3，PR3）抗体 27.51RU/mL（参考值20 RU/mL）；胸部
5、增强 CT：双下肺后基底段支气管内结节样、条形软组织影，右下肺为著（图 1），远端黏液栓形成。支气管镜检查未见赘生物，肺泡灌洗液镜检：蛋白（），总细胞数 330/L，有核细胞 160/L（正常 510/L），中性粒细胞 10%（正常2%），淋巴细胞 15%（正常 1%5%），肺泡吞噬细胞75%（正常90%），真菌培养阴性，结核菌涂片阴性，结核集菌+PCR 阴性。PET-CT：右肺下叶结节灶未见FDG 异常增高，考虑良性；双侧筛窦及右侧上颌窦黏膜稍增厚，FDG 摄取无明显增高。鼻咽部 CT 示右侧鼻腔软组织密度影，行右鼻腔和鼻咽部肿物切除病理，结果示：右鼻腔肿物为鼻息肉，内见多量嗜酸性粒细胞浸润
6、（图 2A）；鼻咽部肿物符合炎性改变（图 2B）。呼吸科请我科会诊，我科考虑该患为嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA），建议加用甲泼尼龙 40 mg/d 静点治疗 5 d，序贯甲泼尼龙 40 mg/d 口服，联合环磷酰胺 50 mg/d 口服免疫抑制治疗。经治疗患者胸痛、咳嗽逐渐缓解，第一作者简介：张洁文（1984-），女，主治医师。E-mail：通信作者：孙祥囡，副教授。E-mail：270张洁文，等：类风湿关节炎重叠嗜酸性肉芽肿性多血管炎 1 例遂出院。出院 1 个月后，于我科门诊复查病情稳定，甲泼尼
7、龙开始逐渐减量，但 2022 年 1 月 20 日因继发青光眼停用甲泼尼龙（停药前服用甲泼尼龙 12 mg/d）。现环磷酰胺 50 mg/d 口服维持治疗中，目前无咳嗽、胸痛。既往史：2020 年行子宫次全切除术。家族史：否认银屑病及风湿病家族史。本次入院查体：双肺呼吸音清晰，未闻及干湿啰音和胸膜摩擦音。右腕强直，无肿胀、压痛，右膝关节轻压痛，无肿胀、变形。辅助检 查：查 血 常 规：嗜 酸 性 粒 细胞 1.34109/L（正 常0.021090.52109/L），嗜酸性粒细胞比例 24.1%（正常 0.4%8%），血沉 28 mm/h，CRP 3.13 mg/L，ANCA、PR3 阴性，R
8、F、抗环瓜氨酸多肽抗体（anti-cyclic citrulli-nated polypeptide antibody，anti-CCP 抗体）阴性。双手X 线正位示：双手骨质疏松，右侧腕骨间隙模糊，部分融合，可见骨侵蚀（图 3）。胸部 CT：双下肺后基底段支气管内结节样、条形软组织影（右下肺为著），与2021 年 10 月相仿。综合本例患者既往及现病史诊断为 RA 重叠 EGPA。针对 RA 的治疗，目前患者来氟米特 10 mg/d 治疗中，本次住院疾病活动度评分：DAS28-CRP 2.27、DAS28-ESR 3.13，评估病情稳定，继续予来氟米特 10 mg/d 维持治疗。针对 EGP
9、A，现环磷酰胺50 mg/d 口服维持治疗中，无胸痛、咳嗽，肺 CT 无进展，评估病情稳定，予环磷酰胺减量至 200 mg/周口服维持治疗。确定 RA 和 EGPA 继续治疗方案后，患者于 2022 年 6 月 27 日出院。随访至 2023 年 1 月 9 日，RA和 EGPA 病情均稳定，继续来氟米特 10 mg/d 和环磷酰胺 200 mg/周维持治疗。ABA.鼻息肉病理：见大量嗜酸性粒细胞浸润；B.鼻咽部肿物病理：可见多量成熟的淋巴细胞和浆细胞浸润。图 2鼻息肉和鼻咽部肿物病理（HE 400）Fig.2 Pathologic findings of the nasal polyp an
10、d nasopharyngeal mass(HE 400)2讨论RA 是一种以慢性多发性关节炎为特征的全身性炎症性自身免疫性疾病，最终导致关节侵蚀，并存在各种自身抗体。EGPA，又称 Churg-Strauss 综合征，是一种罕见的、多系统的、免疫介导的炎症性疾病。根据 2012 年教堂山血管炎会议，认为 EGPA 是哮喘和嗜酸性粒细胞增多患者的病理组织中存在嗜酸性肉芽肿性炎症和坏死性小血管炎1。EGPA 主要表现为过敏性鼻炎、鼻窦炎、迟发性哮喘、游走性或一过性肺浸润、外周血或组织嗜酸性粒细胞增多、单发或多发性神经病变，病程复杂，临床表现异质性高。图 1胸部增强 CT：右下肺支气管内结节样、条
11、形软组织影（箭头所示）Fig.1 Chest contrast-enhanced CT:endotracheal soft tissue shadowof right lower lung(arrow)R图 3双手正位 DR：双手骨质疏松，右侧腕骨间隙模糊，部分融合，可见骨侵蚀Fig.3 DR in both hands:both hands had osteoporosis，and theright carpal bone spaces were blurred and partially fused with boneerosions大连医科大学学报 2023 年第 45卷第3期（Jour
12、nal of Dalian Medical University Vol.45 No.3,2023）271虽然仅有 1/3 的 EGPA 患者 ANCA 阳性，但 EGPA属于 ANCA 相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）的一种。AAV 是与 MPO-ANCA 或 PR3-ANCA相关的，主要累及小血管的坏死性血管炎。AAV 通常包括 3 种，显微镜下多血管炎（microscopic polyang-iitis，MPA）、EGPA 和肉芽肿性多血管炎（granulomato-sis with polyangiitis，GPA），AAV 发病率有很大差异
13、，其中以 MPA 最常见1，EGPA 则最少见，年发病率仅0.5%4.2%2。临床上，AAV 很少重叠其他自身免疫病，一项包含了 247 例 AAV 患者的回顾性研究表明，11.3%的AAV 患者可能合并了其他自身免疫病。其中，最常见为重叠 RA（39%），其次为干燥综合征和系统性硬化症（14%）、混合性结缔组织病（11%），更少见的为合并系统性红斑狼疮和强直性脊柱炎3。总体来看，RA 合并 AAV 是一种罕见的重叠综合征，目前报道多数为 MPA 合并 RA，其次为 GPA，EGPA 则罕有报道4-6。2022 年，Wu 等4报道了 15 例该中心和 32 例文献报道的 AAV 合并 RA 的
14、病例，其中 37 例为 MPA，10 例为 GPA，没有 EGPA 病例。2015 年，Draibe 等6分析了某肾病中心血管炎数据库中的 6 例及文献报道的29 个 AAV 合并 RA 的病例，仅有 1 例为 EGPA。由此可见，EGPA 合并 RA 的发生率极低，相关研究仅限于病例报告。AAV 通常发生于 RA 之后，平均延后 510 年5，这可能与 RA 患者所用治疗药物可掩盖 AAV的典型症状有关，继而使 AAV 的诊断延迟，导致预后不佳。AAV 重叠 RA 的机制目前尚不明确，但是这两种疾病的重叠不仅仅是巧合。AAV 合并 RA 患者的 RF阳性率约为 50%6，而单纯 AAV 患者
15、出现 RF 的概率为 37%50%7，单纯 RA 患者出现 ANCA 的概率为20%8。有研究者在 RA 患者关节滑液和血清中检测到了 ANCA，或许是 RA 继发 AAV 的一个原因9。有研究表明，RF 与 AAV 患者的疾病活动度和炎性指标呈正相关，可能是 AAV 的不良预后因素10。AAV 可能与 RA 具有共同的遗传背景，目前有研究认为PTPN22 基因和 CTLA-4 基因多态性与 GPA 和 RA 的发病风险有关11-12。2022 年，Wu 等4分析了经肾活检的 RA 患者，发现患 RA 者比未患 RA 者更容易患AAV。以上均表明了 AAV 与 RA 之间的潜在关联。RA 和
16、EGPA 是一种罕见的重叠综合征，仅限于病例报告，关于预后的报道很少，两种疾病会不会相互影响并不清楚。RA 与 AAV 具有一些共同的临床表现，比如关节痛，有时很难鉴别，X 线上是否存在侵蚀性关节炎可作为可靠鉴别依据。Anti-CCP 抗体很少出现于 AAV，PR3-ANCA 很少出现于 RA，也有利于两者的鉴别。本例患者发病以来存在右腕、右膝、双手近端指间关节、双手掌指关节共 4 个关节区的关节炎；其中腕关节区伴肿胀；双手近端指间关节和掌指关节疼痛呈对称性；晨僵，持续1 h；影像学提示右腕骨质侵蚀和双手骨质疏松。符合 1987 年 ACR RA分类标准，诊断 RA 明确。同时，该患者有哮喘、鼻窦炎病史，血常规提示嗜酸性粒细胞增多（1.34109/L），鼻腔肿物提示血管周围嗜酸性粒细胞浸润，胸部 CT提示肺内浸润灶，符合 1990 年 ACR EGPA 分类标准，诊断 EGPA 明确。故该患者为重叠综合征（RA 重叠EGPA）。AAV 重叠 RA 时，更容易缺乏特异性症状，这也是诊断难度增加的原因之一4。因此，临床上需要提高对于此种重叠综合征的认识，避免漏诊和误诊。参考文献：Jenne
