1、综 述基金项目：重庆市科卫联合医学科研项目（）第一作者简介：张黎，硕士，主治医师，研究方向：慢性呼吸系统疾病。支气管哮喘与时间节律相关性的研究进展张 黎 黎 亮 周倩云（重庆市渝北区人民医院，重庆市）【提要】支气管哮喘的反复发作给患者造成了重大的疾病风险，而该病具有较明显的时间节律性。本文从与支气管哮喘相关的时间节律基因，以及支气管哮喘的时间节律相关性临床表现、诊断方法及治疗等方面的研究进展进行综述，探究支气管哮喘与时间节律的关系，以期为更好地控制支气管哮喘提供理论依据及新的思路。【关键词】支气管哮喘；时间节律；相关性；基因；临床表现；诊断方法；综述【中图分类号】【文献标识码】【文章编号】（）
2、：支气管哮喘（简称哮喘）是由多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症性疾病，近年来其患病率呈上升趋势。我国 岁及以上人群的哮喘患病率高达，且 年的一项调查研究显示，我国城区哮喘总体控制率仅为 。哮喘的临床特点是反复发作性喘息、气促，伴或不伴胸闷或咳嗽，夜间及晨间多发，这提示哮喘具有较明显的时间节律性。哮喘的发作特别是中重度发作不仅给患者造成了严重的哮喘恶化风险，甚至可能引起哮喘性猝死，而且加重了患者个人及其家庭的经济负担。本文从与哮喘相关的时间节律基因，以及支气管哮喘的时间节律相关性临床表现、诊断方法及治疗等方面的研究进展进行综述，探究哮喘与时间节律的关系，以期为更好地控制哮喘提供理论依据及新的思
3、路。与哮喘相关性时间节律基因哮喘患者的症状存在昼夜节律变化，而生物钟基因对哺乳动物的昼夜节律产生起到至关重要的作用。目前，虽然哮喘与生物钟基因的关系尚未完全明确，但有研究提示，某些时钟基因与哮喘症状具有相关性。气道上皮细胞是重要的肺昼夜节律起搏器细胞，其介导节律性炎症反应，而哮喘为慢性气道炎症性疾病，具有很强的昼夜节律。是一种核激素受体和核心时钟基因，是炎症和代谢的重要调节因子。等通过构建小鼠模型确定 基因是肺时钟与固有免疫耦联机制的关键，该基因涉及髓系细胞和支气管上皮细胞的时间门控，以及决定吸入内毒素时的反应振幅。支气管上皮细胞中 基因及其类似物 基因的双突变启动了基础炎症状态，并进一步激活
4、炎症反应和趋化因子，这提示 蛋白是时钟蛋白，并作为炎症反应抑制因子在抑制细胞内源性炎症反应中发挥着关键作用，。等的研究表明，在 基因缺失的小鼠中，时间节律对乙酰胆碱诱发的气道高反应性的影响消失，这表明此类对哮喘反应的影响可能是通过昼夜节律钟介导的，并且胆碱能受体可能在其中发挥作用。以上研究证实了 基因在气道炎症中的作用，并提示该基因参与调节哮喘病情的节律性变化。脑和肌肉芳香烃受体核转运样蛋白（，）基因受 基因节律性作用的调控。等在小鼠模型中发现另一种核心时钟基因 基因，该基因的缺失导致昼夜节律功能紊乱，加重由仙台病毒和甲型流感病毒引起的急性病毒性毛细支气管炎，小鼠出生后 基因缺失可引起仙台病毒
5、易感性增加，并与病毒复制控制受损相关。重要的是，基因缺失的小鼠在感染后出现了更广泛的哮喘样气道改变，包括黏液产生和气道阻力增加，基因通过调节肺部对哮喘常见病毒触发器的抗病毒反应影响哮喘的发展。等研究发现，在使用卵清蛋白建立的过敏性哮喘小鼠模型中，髓系细胞中 基因缺广西医学 年 月第 卷第 期失的小鼠，肺和血清中的嗜酸性粒细胞数量大幅增加、白细胞介素 水平升高，这表明 基因为过敏性哮喘小鼠髓系细胞的一个强效的负调控因子，且可能是夜间 基因低表达时哮喘发病率增高的原因。等研究发现，有夜间症状的哮喘患者的生理周期调节器 基因表达下调，并且联合检测 基因、细胞周期蛋白依赖性激酶 基因、生理周期调节器
6、基因、淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白分子基因的表达可提高对哮喘的预测效能。等的研究表明，时钟基因 基因的变异和表达可能与儿童哮喘有关。除核心时钟外，等的实验证实了肺内存在一个外周时钟，并将该时钟定位于小鼠支气管上皮的 细胞，并明确了广泛用于治疗哮喘的糖皮质激素对肺内该时钟的影响，同时还发现了糖皮质激素的肺内作用存在强烈的昼夜节律。等对处于严格明暗周期（）的大鼠肺部 表达的昼夜模式进行了全基因组分析，发现大鼠细胞外基质、细胞骨架、细胞周期和细胞凋亡相关基因的表达表现出周期性振荡，提示生物钟直接或间接调控肺内细胞的修复和代谢。此外，作为多种肺部疾病的生物标志物或潜在治疗靶点的基因亦表现出 循环振荡，这表
7、明这种昼夜节律在调节肺部生理和病理生理的各个方面具有重要作用。上述研究表明，许多与时钟相关的基因参与了哮喘的周期性变化，但其具体机制仍有待进一步的研究。哮喘的时间节律相关性临床表现哮喘患者的喘息、气促、胸闷、咳嗽等症状在夜间及晨间较常见。上述症状在：左右加重是哮喘的特点，亦是升级治疗的重要指标之一，哮喘猝死往往发生在夜间。等的研究表明，哮喘患者的肺功能在：左右达到最低，内源性昼夜节律系统在夜间加重哮喘的发作，并且不受睡眠和其他日常行为或周围环境的影响。等采用肺音监测仪监测 例稳定型哮喘患者的夜间症状，发现有 例出现夜间咳嗽，其中 例出现夜间喘息。这些研究均表明哮喘的症状有明显的昼夜节律性。除了
8、昼夜节律，有研究显示哮喘的症状与季节亦相关。韩国的一项全国性横断面研究显示，哮喘发病高峰在冬季和春季，与气温和湿度均呈负相关，具有明显的季节性。美国学者发现哮喘患者每月配药率具有季节性差异，配药率以 月份为最低，自秋季开始升高，并在整个冬季和春季保持高水平；与 月份相比，月份口服糖皮质激素、吸入糖皮质激素联合长效 受体激动剂的用药量相对减少 。可见，时间节律可影响哮喘的临床表现。哮喘的时间节律诊断方法 秒用力呼气容积（，）和呼气峰值流量（，）等生理参数是呼吸道疾病常用的临床测量指标。在健康人群中，和 存在昼夜节律变化，并在：左右达到最低点，而在哮喘患者中，和 的昼夜变化更为显著。研究显示，在健
9、康人群中，的平均昼夜变化为 ，与环境和体位无关，而在轻中度哮喘患者中，这一幅度可能增加一倍以上。可逆性的气流受限是哮喘的特征，因此支气管舒张试验和支气管激发试验是诊断哮喘的重要依据。等的研究显示，超过 的稳定型哮喘儿童支气管舒张试验存在昼夜变化，支气管舒张反应高峰出现在：期间。这提示控制良好和治疗充分的哮喘患者在使用支气管扩张剂后，其气道可逆性的昼夜变化显著。有趣的是，晚上的支气管舒张程度大于下午，提示最小的支气管舒张程度出现在下午。此外，有研究显示，使用乙酰甲胆碱和组胺给予轻度哮喘患者行支气管激发试验，最大的支气管激发反应发生在：期间。等报告，在：时支气管激发反应明显升高，患者此时即使吸入生
10、理盐水，的下降幅度仍会大于。上述研究表明，夜间进行支气管激发试验会发生比白天更明显的反应。哮喘患者的呼出气一氧化氮（，）水平存在昼夜变化。等通过家用 分析仪证实了哮喘患者的 水平存在昼夜变化，并发现与 相比，水平的昼夜变化幅度在预测哮喘控制不佳方面更敏感。在哮喘儿童中，早晨的 水平较晚上增加，这证实了哮喘患者的 水平存在昼夜变化。等发现中度特应性哮喘患者存在 水平的昼夜变化，即使在稳定期哮喘患者中，水平的波谷（夜间）和波峰（：）之间的差异也很大，而在哮喘未控制的情况下，此差异可能更大。重要的是，哮喘患者体内 水平的昼夜变化超出了目前推荐的诊断临界值，因此可能会影响哮喘诊断的准确性。哮喘患者的气
11、道嗜酸性粒细胞增多现象亦存在昼夜节律变化。与非夜间哮喘患者相比，夜间哮喘患者肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞计数呈现昼夜节律变 ，化，：时嗜酸性粒细胞计数明显高于：。等报告，哮喘患者肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞计数在：时的水平比：时的水平高 倍。另一项研究表明，在行支气管活检的夜间哮喘患者的肺泡组织中，：时的嗜酸性粒细胞计数水平约是：时水平的 倍。等研究了轻度哮喘患者气道炎症的昼夜变化，发现：时患者肺泡灌洗液中的巨噬细胞、中性粒细胞和 淋巴细胞数量多于：。除了嗜酸性粒细胞这些常规的哮喘生物标志物，一些呼出气挥发性有机化学物作为新型呼吸生物标志物，在哮喘患者中也有节律性变化，提示探讨新型哮喘生物标志物时应考
12、虑时间效应。哮喘的时间节律治疗哮喘的严重程度呈现昼夜节律变化，以夜间和晨间最为严重。哮喘时间疗法是指在特定时间用药的一种治疗策略，其治疗目标是实现哮喘症状最少、最佳、药物副作用最少、肺功能正常或接近正常。哮喘时间疗法所使用的药物有糖皮质激素、受体激动剂、胆碱能抗体、白三烯受体拮抗剂等。等探讨了糖皮质激素治疗与给药时间的关系，发现：给予 甲基泼尼松龙对于改善 更有效，而在：和：给药则效果较差。一项随机对照研究结果表明，与只在早上吸入环索奈德相比，每天晚上吸入 次环索奈德能更好地改善哮喘患者晨间，但早晚给药在患者症状、抢救药物的使用和哮喘加重次数等方面并无差异。等的研究表明，每天吸入 次 沙美特罗
13、与每晚吸入 次 沙美特罗在控制夜间哮喘症状方面的效果相同。有学者报告，持续性哮喘患者每日早上与晚上吸入 糠酸氟替卡松 维兰特罗相比，两者的疗效并无差异，表明该药的给药时间并不重要，然而该药物的成分之一维兰特罗是一种长效 受体激动剂，其作用时间为，这可能掩盖了昼夜节律的影响。白三烯是支气管哮喘的重要介质，孟鲁司特是一种白三烯受体拮抗剂。研究表明，晚上服用孟鲁司特钠早上服用能更好地改善慢性哮喘患者的，因此建议慢性哮喘患者可每天晚上服用 次孟鲁司特钠。舌下免疫疗法已被证实是治疗儿童过敏性哮喘的一种安全有效的方法。等将 例哮喘儿童分为早晨给药组和晚上给药组，给予粉尘螨滴剂舌下免疫治疗，结果显示，与早上
14、给药组相比，晚上给药组治疗 个月后的哮喘控制问卷评分及 年时 水平均显著降低，提示晚间施行舌下免疫治疗可更好地提高儿童哮喘控制水平并降低 水平。总之，采用时间疗法将新型药物用于哮喘治疗可能会有更好的获益。此外，进行一些简单的改良，例如通过改进给药计划来控制药物进入患者血液的时间，或者使用可编程的泵更精准化地在合适的时间给药，可能亦会给患者带来较大的临床效益。小结与展望哮喘的时间节律变化受基因影响，但其具体机制尚未完全明确。哮喘的症状呈现昼夜及季节变化，其气流受限程度、生物标志物等也表现出时间节律变化，且该变化有可能影响哮喘的诊断，而部分药物可以通过时间疗法发挥更好的作用。因此，进一步研究哮喘的
15、时间节律变化的机制，可为哮喘的诊断和治疗提供新思路。参 考 文 献 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组 支气管哮喘防治指南（年 版）中 华 结 核 和 呼 吸 杂 志，（）：，：，（）：林江涛，王文巧，周 新，等 我国 个省市城区门诊支气管哮喘患者控制水平的调查结果分析 中华结核和呼吸杂志，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，广西医学 年 月第 卷第 期 ，（）：，：，（）：，；，（）：，：，（），（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：？，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，：，（）：（收稿日期：修回日期：），
