1、方法学主方案设计的研究方法在精准医学中的应用孙源1,2，张玲1,21.首都医科大学公共卫生学院流行病学与卫生统计学系（北京 100069）2.北京市临床流行病学重点实验室（北京 100069）【摘要】精准医学是根据基因、环境和生活方式等信息建立的个体化临床研究模式，主方案设计作为临床试验创新方法，打破传统随机对照试验对精准医学靶向治疗方法评估的壁垒，提高临床研究效率。本文将系统介绍精准医学临床试验设计新方法主方案设计的类型、概念和原理，并结合经典案例总结主方案设计的优势与局限性，旨在为精准医学科研设计提供科学严谨的方法学指导和临床实践经验。【关键词】精准医学；主方案设计；篮式试验；伞式试验；平
2、台试验Application of research methods of master protocol in precision medicineSUN Yuan1,2,ZHANG Ling1,21.Department of Epidemiology and Health Statistics,School of Public Health,Capital Medical University,Beijing 100069,P.R.China2.Beijing Municipal Key Laboratory of Clinical Epidemiology,Beijing 100069
3、,P.R.ChinaCorresponding author:ZHANG Ling,Email:【Abstract】Precision medicine is an individualized clinical research model established according to gene,environment,lifestyle and other information.As an innovative method of clinical trials,the main scheme design breaksthe barriers of traditional rand
4、omized controlled trials to the evaluation of targeted therapies in precision medicine andimproves the efficiency of clinical research.This paper will systematically introduce the types,concepts and principles ofthe main scheme design of the new method of precision medicine clinical trial design,and
5、 summarize the advantages andlimitations of the main scheme design combined with classic cases,aiming at providing scientific and rigorousmethodological guidance and clinical practice experience for precision medicine scientific research design.【Key words】Precision medicine;Master protocol;Basket tr
6、ial;Umbrella trial;Platform trial由于疾病谱发生变化，且大部分疾病的病因复杂，若采用“一刀切”的药物治疗方案，可能一部分患者无法达到预期的治疗效果。2011 年，MaynardVolson 首次提出精准医学（precision medicine，PM）理念1，即“通过遗传关联研究和临床医学紧密接轨，来实现人类疾病精确治疗和有效预警”。2015 年美国提出“精准医学计划”倡议2-3，旨在更好地了解疾病形成机制，进而早日实现“精确施药”。同年新英格兰医学杂志发表文章指出4，PM 是现代医学从宏观到微观的结果，实质就是基于分子基础的“个体化医疗”，可以更清晰地了解疾病
7、的病因、进程和转归，根据特异的分子标志物对疾病精准分类，同时研发特异性药物，开展精准靶向治疗，提高疾病的预防与诊治的效益。传统的随机对照试验（randomized controlledtrial，RCT）作为创新药物研发的主要工具，是临床研究的“金标准”，但在设计上 RCT 依据个体的宏观表型和临床特征，无法满足以分子层面信息为基础的 PM 临床研究的需求5。同时随着基因测序和多组学等生物技术的快速发展和应用，药物的研发速度不断加快，导致需要评估的药物数量剧增，采用传统试验方法评估药物疗效面临着各种局限性6-7。首先医疗卫生资源有限，同时设计试验需要消耗大量资金和时间，且仅能够评估针对一种疾病
8、的一种或多种固定药物，资源重复利用率低；其次即使投入了大量金钱和时间成本后，新药的评估结果不容乐观，美国食品药品管理局（food and drugadministration，FDA）数据显示最终仅有 25%33%的期临床试验药物可获批上市，因此如何能在更短时间内对药物进行高效评估已成为亟待解DOI：10.7507/1672-2531.202212111基金项目：国家重点研发计划精准医学重点专项（编号：2016YFC0900603）通信作者：张玲，Email：中国循证医学杂志 2023年4月第23卷第4期 465 http:/ 决的关键问题。为解决传统试验面临的问题，利用方法学的创新及相互协作
9、模式，研究者提出了在相对较少的患者群体中能够有效评估多种药物的新型临床试验设计主方案设计（masterprotocol），可以在较短时间内更高效地获得高质量证据8-9。本文从传统试验方法所面临的局限性出发，系统介绍一种新型的临床试验设计方法主方案设计，以及其包含的三种不同设计类型的概念、设计原理和设计方案，并结合经典案例总结其优势与局限性，为精准医学科研设计提供科学严谨的方法学指导和临床实践经验。1 主方案设计主方案设计是指回答多个问题且包括多个子研究设计的总体方案，子研究可有不同的目标，可能针对多种类型疾病的一种或多种干预措施，或单一类型疾病采用多种干预措施，每种干预措施针对特定的生物标志物
10、改变的疾病亚组人群10-11，目的是提高临床试验研究的整体效率。与传统试验设计不同，主方案允许多个子研究共用对照组、临床终点、数据收集和统计方法，加速研究进度、节省资金和资源。在一个共同的基础框架下，主方案设计包括但不限于篮式试验（basket trial）、伞式试验（umbrella trial）、平台试验（platform trial）或相互结合的试验设计方法10。随着主方案设计的不断发展，2018 年 FDA 发布了 2 个与主方案设计相关的指导性文件11-12，支持主方案设计指导下的药物研发及审批。2021 年美国国家药品监督管理局（national medicalproducts a
11、dministration，NMPA）发布的药物临床试验适应性设计指导原则（试行）13和抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则（试行）14中对主方案设计进行描述，以规范和引导主方案的设计和实施，进一步提出适应性主方案设计的指导原则，促进适应性设计的应用和理解，能更高效地获得更多试验药物安全性和有效性的信息，推动药物研发的进程。通过检索 ClinicalTrials.gov 数据库，并结合既往的研究15，发现自 2013 年有关主方案设计的临床试验数量呈快速上升势头，并逐年不断增加，该设计方法主要应用于肿瘤领域，截止至 2022 年累计共有 78 项篮式试验、32 项伞式试验和 68 项平台试验（
12、图 1）。其中选择一些经典案例进行汇总（表 1）。2 篮式试验篮式试验是对患有多种类型疾病的人群同时评价单一药物或药物联合治疗的临床疗效评估试验10。基于药物的作用原理确定统一的生物标志物并根据一定的筛选方案，将生物标志物改变相同的不同类型疾病（如多组织学肿瘤)的患者纳入同一试验，均给予相应的靶向药物，主要评估某种靶向药物对带有某种特定生物标志物改变的不同类型的疾病是否有效27-28。例如，Li 等29采用期篮式试验研究人表皮生长因子受体 2（human epidermalgrowthfactor receptor 2，HER2）阳性转移性乳腺癌的靶向药物在 HER2 扩增或突变的晚期肺癌等其
13、他肿瘤中能否产生抗肿瘤反应，试验中将 HER2 扩增或突变作为评估靶向药物的纳入标准。由于不依赖于组织学类型，且样本量通常较小，降低了试验招募受试者的难度，尤其是为罕见肿瘤的患者提供了接受试验药物治疗的机会30。篮式试验同时研究多种类型疾病，且疾病之间建立的标准治疗可能不尽相同，设定单一对照组较为困难，因此大部分篮式试验常以无对照组设计为主。以肿瘤疾病为例，篮式试验主要包括三种设计类型31：一种靶向药物对应多个类型的肿瘤，例如一项期临床试验研究药物达鲁舍替（danusertib）对晚期/转移性乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌的抗肿瘤活性，将研究方法相同的试验合并到一个
14、单一的试验中简化了操作32；一种靶向药物对应因某个生物标志物改变而导致的多种不同类型的肿瘤，例如Hyman 等17采用多中心、两阶段设计的篮式试验，选择 122 例 BRAF V600 阳性突变的肿瘤患者进入预先设定的七个不同类型肿瘤的队列，评估 BRAFV600 抑制剂维莫非尼（vemurafenib）对除黑色0204060801001201401601802019202020212022篮式试验伞式试验平台试验年（项）图 1 20192022 年篮式试验、伞式试验和平台试验的注册数量 466 CHINESE JOURNAL OF EVIDENCE-BASED MEDICINE,Apr.20
15、23,Vol.23,No.4 http:/表 1 主方案设计的经典实例试验类型试验名称试验目的试验设计主要针对的疾病生物标志物靶向药物主要试验终点篮式试验B222516评估伊马替尼（imatinib）对特定生物标志物的多类型肿瘤的反应疗效多中心、开放标签、无对照组的期试验40种类型的肿瘤（实体肿瘤和血液肿瘤）伊马替尼靶激酶（imatinibtarget kinases）激活imatinib单一疗法疾病缓解率BRAF V60017评估BRAF V600抑制剂维莫非尼（vemurafenib）对黑色素瘤之外其他类型的肿瘤的作用疗效Simon两阶段设计的多中心、开放标签、无对照组、适应性的早期期试验
16、非小细胞肺癌、卵巢癌、结直肠癌、胆管癌、乳腺癌和多发性骨髓瘤等BRAF V600突变阳性vemurafenib单一疗法或vemurafenib+cetuximab联合疗法（在部分结直肠癌患者中）第八周的疾病缓解率AcS18评估靶向药物克唑替尼（crizotinib）对多种肿瘤的有效性和安全性大规模多中心、无对照组期临床试验多类型实体瘤，例如：胃肠道、乳腺、肾脏、卵巢、甲状腺等ALK、MET、RON或ROS1靶基因中1种及以上发生突变crizotinib单一疗法疾病缓解率My Pathway19-20靶向药物对特定基因效益的肿瘤的疗效评估非随机、多中心、开放标签、a阶段，多分组试验35种不同类型的实体肿瘤HER2改变（扩增/过表达或激活突变）、EGFR突变、BRAF突变、Hedgehog通路的改变trastuzumab+pertuzumab、erlotinib、vemurafenib和vismodegib 4种药物客观缓解率、无进展生存期和1年总生存期伞式试验BATTLE21评估基于生物标志物分配的靶向疗法对化疗难治性非小细胞肺癌的疗效单中心、有对照组、自适应随机化期试验晚期非小细胞肺癌
