1、340Journal of Practical Oncology Vol.38No.4 临床研究DOI:10.13267/ki.syzlzz.2023.054 白蛋白紫杉醇联合卡培他滨方案二线治疗晚期胆系恶性肿瘤的回顾性研究郑怡，赵鹏，刘璐璐，童舟，张航瑜，傅琦涵，朱旭东，方维佳浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科，浙江 杭州 310003通信作者：方维佳，E-mail：摘要：目的 观察 AX 方案（白蛋白紫杉醇联合卡培他滨）二线治疗转移性/不可手术的晚期胆系恶性肿瘤（advanced biliary tract cancer，aBTC）患者的有效性和安全性。方法 选取 2020 年 4 月至
2、2022 年 4 月在浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科使用 AX 方案二线治疗的 aBTC 患者 52 例。回顾性分析其生存情况和不良反应，并采用单因素和多因素 Cox 回归分析研究影响患者预后的相关临床特征。结果 52 例 aBTC 患者经 AX 方案二线治疗后，完全缓解 1 例，部分缓解 9 例，客观缓解率为19.2%，疾病控制率为 63.5%，中位无进展生存期为 4.3 个月（95%CI：2.26.4 个月），中位总生存期为 8.8 个月（95%CI：7.210.4个月）。发生率 10%的治疗相关 34 级不良反应包括白细胞细胞减少（15.4%）和外周神经毒性（21.2%）。多因素分析
3、表明，血清白蛋白和糖类抗原 19-9 水平均是 aBTC 患者 AX 方案二线治疗后无进展生存期和总生存期的独立危险因素（均 P10%)grade 3 or 4 treatment-related adverse effects were leukopenia(15.4%)and peripheral neurotoxicity(21.2%).Multivariate analysis showed that serum albumin and carbohydrate antigen 19-9(CA19-9)levels were both independent risk factors
4、for PFS and OS in aBTC patients receiving second-line treatment with AX regi-men(all P18 岁；（2）经组织学或细胞学确诊的 aBTC，无法行根治性手术切除，既往未曾使用过卡培他滨治疗；（3）经一线含吉西他滨及铂类（顺铂或奥沙利铂）两药方案治疗后出现影像学进展；（4）具有明确影像学可测量的靶病灶；（5）临床病理资料完整，治疗过程中具有可追溯的血常规、血生化及肿瘤标志物等实验室检查结果；（6）定期行影像学复查，有可获取的疗效评估结果。主要排除标准：（1）病例资料不完整；（2）治疗过程中针对靶病灶进行局部治疗，如
5、放疗和射频消融等。本研究已通过浙江大学医学院附属第一医院临床研究伦理委员会审批。1.2治疗方法纳 入 分 析 的 所 有 aBTC 患 者 均 采 用 AX 方案化疗（白蛋白紫杉醇 125 mg/m2，静脉滴注，d1，d8；卡培他滨 1 000 mg/m2，口服每天 2 次，d114；每 3 周为 1 个周期），预处理及剂量调整根据药物说明书进行。所有患者每8周行影像学（增强 CT 或 MRI）复查评估疗效，直至出现疾病进展（progression disease，PD）或不可耐受的毒性。1.3观察指标及数据收集收集 aBTC 患者二线治疗起始时年龄、性别、东 部 肿 瘤 协 作 组 体 力
6、状 况（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS）评分、肿瘤部位、胆管支架置入史及一线治疗情况等临床资料。疗效评估依据实体瘤疗效反应评 价 标 准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1 版进行，评估结果分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾 病 稳 定（stable disease，SD）和 PD16，达到 CR 或 PR 的患者 4 周后复查以确认疗效。计算 ORR
7、 和疾病控制率（disease control rate，DCR），ORR=（CR+PR）/总 例 数 100%，DCR=（CR+PR+SD）/总 例 数 100%。同 时 收集治疗起始及治疗过程中血细胞分类计数、肝肾功能及肿瘤标志物等实验室检查结果，不良反应根据美国国立癌症研究所常见不良事件评价标准（National Cancer Institute-Common Terminology Criteria Adverse Events，NCI-CTCAE）5.0 版 进 行评估。1.4随访随访截止时间为 2023 年 1 月 31 日，随访方式包括电话、微信及面访。以 aBTC 患者二线治疗
8、开始时间定义为研究起点，患者死亡日期定义为研究终点。失访或至随访截止时间仍生存者记为截尾值。PFS 定义为患者从接受治疗第 1 天至确认342Journal of Practical Oncology Vol.38No.4 PD 或因任何原因死亡的时间，OS 定义为患者从接受治疗第 1 天至因任何原因死亡的时间。1.5统计学分析应用 SPSS 20.0 软件进行数据分析。计数资料采用频数（百分比）表示。采用 Kaplan-Meier 法进行生存分析。临床病理指标与生存数据的相关性分析采用单因素及多因素 Cox 比例风险模型分析。以 P0.05 为差异具有统计学意义。2结果2.1患者特征共纳入
9、52 例采用 AX 方案二线治疗的 aBTC患者。男性 32 例（61.5%），女性 20 例（38.5%）；中位年龄 61 岁（3774 岁）；ECOG PS 评分 01分 49 例（94.2%），2 分 3 例（5.8%）。患者肿瘤部位和一线治疗情况等临床资料见表 1。2.2疗效评估52 例患者中位完成化疗时间为 12 周，中位随访时间为 22.2 个月。所有患者治疗后均行1 次影像学复查，根据 RECIST 1.1 标准评估 CR 1 例（1.9%），PR 9 例（17.3%），SD 23 例（44.2%），PD 19 例（36.5%），ORR 为 19.2%，DCR 为63.5%。至随
10、访截止时间，失访 4 例，死亡 39 例，生存 9 例，中位 OS 为 8.8 个月（95%CI：7.210.4个月）；所有患者均出现进展或死亡，中位PFS为4.3个月（95%CI：2.26.4 个月，图 1）。CR 或 PR 患者中位响应持续时间（duration of response，DoR）为 4.3 个月。2.3影响 aBTC 患者 AX 方案二线治疗 PFS 的相关因素分析影响患者 PFS 的单因素分析显示，女性、血清白蛋白35 g/L、血清总胆红素 21 mol/L 及血 清 糖 类 抗 原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）400 U/
11、mL 的 患 者 PFS 均 较 长（均P0.05）。多因素 Cox 回归分析表明，低白蛋白血症、高胆红素血症和高表 152 例采用 AX 方案二线治疗的 aBTC 患者治疗前的基线特征Table 1Baseline characteristics of the 52 aBTC patients receiv-ing second-line treatment with AX regimen 临床特征例数（%）性别男性32（61.5）女性20（38.5）中位年龄（岁，范围）61（3774）ECOG PS 评分01 分49（94.2）2 分3（5.8）疾病分类局部进展4（7.7）远处转移48（9
12、2.3）原发肿瘤部位肝内胆管31（59.6）肝外胆管9（17.3）胆囊12（23.1）胆管支架置入是5（9.6）否47（90.4）一线最佳疗效（CR/PR）是12（23.1）否40（76.9）一线治疗方案吉西他滨+顺铂43（82.7）吉西他滨+奥沙利铂9（17.3）注ECOG PS：东 部 肿 瘤 协 作 组 体 力 状 况（Eastern Cooperative Oncology Group performance status）；CR：完 全 缓 解（complete response）；PR：部分缓解（partial response）注A：无进展生存曲线；B：总生存曲线图 1aBTC
13、患者 AX 方案二线治疗后的生存曲线 Fig.1Kaplan-Meier curves of survival in aBTC patients receiving second-line treatment with AX regimenAB无进展生存率（%）总生存率（%）生存时间（月）生存时间（月）20205.05.010.010.015.015.020.020.025.025.030.040406060808010010000删失343实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 4 期 血清 CA19-9 水平均是 aBTC 患者 AX 方案二线治疗后 PFS 的独立危险因素（均 P0
14、.05）。2.4影响 aBTC 患者 AX 方案二线治疗 OS 的相关因素分析影响患者 OS 的单因素分析显示，血清白蛋白35 g/L 及血清 CA19-9400 U/mL 的患者 OS 均较长（均P0.05）。多因素 Cox 回归分析表明，低白蛋白血症和高血清 CA19-9 水平均是 aBTC 患者 AX 方案二线治疗后 OS 的独立危险因素（均 P6 个周期的患者中，有 3 例出现较明显的下肢水肿。3讨论虽然基于 ABC-06 研究的结果，FOLFOX 方案已成为目前国内外各项 aBTC 诊疗指南中二线治疗的标准方案，但该方案带来的生存获益仍较为有限。其结果表明，FOLFOX 组的中位 O
15、S 为 6.2个月（95%CI：5.47.6 个月），而单独进行积极症状控制组的 OS 为 5.3 个月（95%CI：4.15.8 个月），FOLFOX方案仅改善OS1个月，ORR为4.9%，中位 PFS 为 4.0 个月8。其后一项随机期 NIFTY表 2影响 aBTC 患者二线 AX 方案治疗无进展生存期的单因素和多因素 Cox 比例风险模型分析Table 2Univariate and multivariate Cox regression analysis of factors affecting progression-free survival in aBTC patients r
16、eceiving second-line treatment with AX regimen 因 素单因素分析多因素分析HR95%CIP 值HR95%CIP 值年龄（60 岁 vs 60 岁）1.770.744.260.202/性别（男性 vs 女性）1.961.063.620.0311.32 0.682.570.413 肿瘤部位（肝内 vs 肝外）0.970.551.700.909/一线治疗疗效（CR/PR vs SD/PD）0.730.371.430.356/白蛋白（35 g/L vs 35 g/L）0.250.120.520.010.35 0.150.810.014 总胆红素（21 mol/L vs 21 mol/L）4.691.9911.050.013.10 1.188.140.022 CA19-9（400 U/mL vs 400 U/mL）2.201.194.060.0122.36 1.234.550.010CEA（5 ng/mL vs 5 ng/mL）0.880.501.550.665/注CR：完全缓解（complete response）；PR：部分缓解（partial
