1、综述284JDiagnTherDermatoJun.2023.Vol.30,No.3nereolTNFAIP3参与银屑病发病机制的研究进展李紫祺，行徐抑非，杨婉珊，韩光明，史晓蔚121.南方医科大学皮肤病医院，广东广州510091;2.中山大学附属第七医院，广东深圳517108摘要银屑病的发病机制尚未完全明确，目前认为由T细胞亚群的功能紊乱所引起，据此机制研发的生物制剂成为银屑病治疗的里程碑。然而生物制剂治疗并不是一种根治性的治疗方案，且长期使用会引起细菌感染、真菌感染等副作用。越来越多的证据表明肿瘤坏死因子诱导蛋白3（TNFAIP3）作为NF-kB的负反馈调节因子,通过对T淋巴细胞、角质形成
2、细胞、树突状细胞等多种免疫细胞的调控，在银屑病的发病机制中起到重要作用。本文对TNFAIP3基因、其与银屑病的关系以及作用机制的研究进展进行综述，为寻找新的银屑病治疗靶点提供参考。关键词TNFAIP3;银屑病；钅锌指蛋白A20；发病机制Research progress of tumor necrosis factor-induced protein 3 in the pathogenesis of psori-asisLI Ziqil,XU Yifeil,YANG Wanshan,HAN Guangming,SHI Xiaoweil.1.Dermatology Hospital,Southe
3、rn Medical University,Guangzhou 510091,China;2.Seventh Af-filiated Hospital,Sun Yat-sen University,Shenzhen 517108,ChinaCorresponding author:HAN Guangming,E-mail:ghan54321 ;SHI Xiaowei,E-mail:Corresponding author:HAN Guangming,E-mail:ghan54321 ;SHI Xiaowei,E-mail:AbstractThe pathogenesis of psoriasi
4、s has not been fully defined.The dysfunction of T cellsubsets is considered to play a key role in the pathogenesis of psoriasis,and the biologics targetingT cell subsets have also become a milestone in the treatment of psoriasis.However,there are stillsome problems in the application of existing bio
5、logics,suggesting that the current understanding ofthe pathogenesis of psoriasis is still insufficient.There is increasing evidence that tumor necrosisfactor-induced protein 3(TNFAIP3),a negative feedback regulator of NF-kB,plays an impor-tant role in the pathogenesis of psoriasis through the regula
6、tion of T cells,keratinocytes,dendriticcells and other immune cells.In this review,the research progress of TNFAIP3 gene,its relation-ship with psoriasis and its mechanisms of action are reviewed,providing reference for the searchfor new therapeutic targets for psoriasis.KeywordsTNFAIP3;psoriasis;zi
7、nc finger protein A20;pathogenesis银屑病是一种由遗传因素主导、免疫因素和环境因素共同作用下导致的慢性炎症性皮肤病，在我国患病率约为0.12%。由于其病程迁徙反复发作，不仅给患者D01:10.3969/j.issn.1674-8468.2023.03.018通信作者：韩光明，主任医师，E-；史晓蔚，副主任医师，E-mail：s h i x i a o w e i f mmu 12 6.c o m基金项目：深圳市基础研究资助项目（JCYJ20180307145309921）的形象外貌形象带来严重影响，还对身心健康带来极大的威胁。银屑病的发病机制尚未完全明确，目前认
8、为是由T细胞亚群的功能紊乱所引起的，如辅助性T细胞1（T h 1）、辅助性T细胞17(Th17)和调节性T细胞（Treg)等平衡失调,导致干扰素-（INF-）、肿瘤坏死因子-（T NF-）、IL-2 3和IL-17等多种细胞因子的异常释放，激活相关炎症信号通路，引起银屑病的发生发展2 随着对银屑病发病机制的不断探索认知,针对TNF-2852023年6 月第30 卷第3期皮肤性病诊疗学杂志、IL-17、IL-2 3等细胞因子的靶向生物制剂出现，成为银屑病治疗上的里程碑。相较于传统治疗方法，这些生物制剂对寻常型银屑病治疗具有疗效好、起效快、不良反应少等优点。中重度斑块型银屑病患者经过一段时间生物制
9、剂的正规治疗后，皮肤症状改善程度可达90%以上，甚至达到 10 0%缓解3。然而，银屑病作为一种病程长、反复发作的慢性疾病，生物制剂治疗仍然不是一种根治性的治疗方案，要想维持疗效仍需要长期坚持用药，由于各种原因，许多患者往往难以坚持而导致病情复发。由于这些生物制剂改变了患者体内的免疫通路，长期使用不可避免会出现一些副作用，如细菌感染、真菌感染、疱疹病毒感染等，还可能会出现疗效减退、药物失效等情况3。另外，目前生物制剂在关节病型银屑病、红皮病型银屑病中的治疗效果不如在寻常型银屑病中理想核因子-kB(nuclearfactorkappaB,NF-kB）是机体内炎症通路、细胞增殖和分化以及细胞调亡的
10、关键调控元件，也被认为是银屑病发病机制中的重要介质。在银屑病中，一些起致病作用的细胞因子,如TNF-、IL-1等可以作为上游信号，引起NF-kB信号通路的激活，在诱导多种下游基因表达的同时产生细胞因子参与炎症反应，其中TNF-作为其诱导产物又可以作用于该通路，从而加重炎症反应4。研究表明，银屑病皮损中的NF-kB表达异常增加，导致表皮细胞的调亡信号减弱，进而使表皮细胞的更新周期延长5近年来，有研究发现肿瘤坏死因子诱导蛋白3(tumour necrosis factor-induced protein 3,TNFAIP3)作为NF-kB的负反馈调节因子，能限制和终止NF-kB所介导的炎症反应6
11、,可能在银屑病发病机制中发挥着重要作用。本文对TNFAIP3基因、其在银屑病患者的表达以及作用机制的研究进展进行综述，为寻找新的银屑病治疗靶点提供参考1TNFAIP3 基因1990年,Dixit等7 首次在经过TNF-处理诱导的人脐静脉内皮细胞中成功检测到TNFAIP3的表达，因其是一种新型的具有锌指结构的蛋白，故也被称为锌指蛋白A20。T NFA IP3在几乎所有类型的细胞中均可表达，但基础条件下的表达很低或不表达。除银屑病以外，目前还发现TNFAIP3与多种疾病的发病相关,如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、哮喘和炎症性肠病等8 。1.1TNFAIP3的结构人类TNFAIP3的编码基因定位于染
12、色体6 q23上，大小为16 kb9，其同源mRNA全长4kb，含有2 37 0 bp的开放阅读框，包含6 6 bp的5非翻译区和2 0 0 1bp的3 非翻译区10)。TNFAIP3是高度保守的蛋白质，含有7 90 个氨基酸残基，相对分子质量约为90 KDa,其氨基末端（N端）包含一个卵巢肿瘤结构域（OTU）,具有去泛素化酶的功能。羧基末端(C端)含有七个重复的Cys2/Cys2锌指结构，能介导TNFAIP3的二聚化和与其他蛋白质的结合，具有泛素化酶的功能12 。因此TNFAIP3 是一种兼具去泛素化和泛素化功能的蛋白质，在炎症反应中起非常重要的作用。1.2TNFAIP3的功能TNFAIP3
13、最初被发现时，人们认为其能够抑制由TNF-诱导的细胞凋亡,具有保护细胞免受细胞毒性作用的影响7 。Krikos等13 研究发现,在TNFAIP3基因的启动子区域存在两个kB元件，在炎症条件下NF-kB表达升高会激活TNFAIP3的表达，但同时翻译后的TNFAIP3又会反过来关闭上述的两个kB元件，从而负反馈地抑制自身的表达，表明TNFAIP3可以负性调控TNF-诱导的NF-kB激活所引起的炎症反应。随后,Heyninck 等14 通过构建IL-1过表达激活NF-kB的细胞模型，证明了TN-FAIP3可以在TRAF6水平阻断IL-1诱导的NF-kB激活。Boone等15 研究发现，用LPS刺激T
14、NFAIP3-TNF双缺陷巨噬细胞导致IkBa蛋白损失比单一TNF缺陷巨噬细胞更多，表明TNFAIP3在终止LPS诱导的NF-kB活化上可能起到至关重要的作用。这些研究也说明了TNFAIP3不仅可以通过不同途径抑制TNF-诱导的NF-kB的活化，也可以抑制除TNF-以外的其他炎症因子诱导的NF-kB的活化12-15。Lee 等16 研究发现,在特异性敲除了 TN-FAIP3基因的小鼠中，几乎所有小鼠的体内各个器官都会发生严重的炎症反应和组织损伤，并在出生后不久就会死亡,说明TNFAIP3在机体内的多种炎症反应中均起着非常重要的作用。除了直接通过负反馈作用抑制NF-kB所介导的炎症反应以外，有研
15、究表明TNFAIP3还可以通过保护细胞免受调亡来间接抑制炎症反应。TNFAIP3可以通过阻断肿瘤坏死因子受体相关死亡域蛋白（TNFreceptor-associateddeathdomain，T RA D D）和受体相互作用蛋白（receptor-In-teractingprotein，RI P）对肿瘤坏死因子受体1复合体（t u mo r n e c r o s i s f a c t o r r e c e p t o r，T NFR1）的募集，通过抑制胞内Caspase家族中caspase-8、c a s p a s e-2 等蛋白酶原的裂解，阻断随后的瀑布式级联反应，以保护线粒体的完整
16、性,从而抑制细胞凋亡17-18 。目前TNPAIP3 抑制细胞凋亡的机制尚未完全明确，近年来其新的抗调亡机制也不断被发现，说明TNPAIP3在抑制细胞凋亡中起着非常重要的作用。2TNFAIP3在银屑病患者的表达银屑病是一种由免疫介导的慢性炎症性皮肤病，其286J Diagn Ther Dermato-Venereol,Jun.2023.Vol.30,No.3发病机制涉及多条炎症信号通路，各种各样的免疫细胞和炎症因子都牵涉其中，相互作用形成一个复杂的炎症网络。近年来，许多研究均表明TNFAIP3与银屑病密切相关。Nair等19 通过对大量银屑病患者的全基因组关联扫描后，确定了TNFAIP3基因作为TNF-的下游、参与调节NF-kB信号转导的基因,与银屑病易感性之间的相关关系。在此前提下,Aki等2 0 1 发现与健康对照组相比，银屑病患者皮损及非皮损中TNFAIP3的表达是下调的,并得出TNFAIP3低表达可能是银屑病易感性的主要驱动因素的结论。Devos等2 1 进一步实验发现银屑病患者表皮中TNFAIP3表达下调，但真皮中TNFAIP3的表达没有下调,进而推测TNFAIP3主要是通过
