1、发现 CLDN4 能够通过激活 NF B 信号通路促进急性胰腺炎细胞模型的凋亡和自噬。本研究进一步解释了急性胰腺炎发生、发展的分子机制，为急性胰腺炎的诊治提供了新的理论基础。参考文献 1Li H，Lin Y，Zhang L，et al Ferroptosis and its emerging roles in acutepancreatitis J Chin Med J(Engl)，2022，135(17):2026 2034 2Han K，Chen S，Song Y，et al Burden of pancreatitis and associatedrisk factors in Chin
2、a，1990 to 2019:a systematic analysis for the GlobalBurden of Disease Study 2019J Chin Med J(Engl)，2022，135(11):1340 1347 3Munir F，Jamshed MB，Shahid N，et al Advances in immunomodulato-ry therapy for severe acute pancreatitisJ Immunol Lett，2020，217:72 76 4Ji，Chen Y，Chen W，et al Identification of Signi
3、ficant Genes andPathways in Acute Pancreatitis via Bioinformatical Analysis J DigDis Sci，2021，66(9):3045 3053 5Sonika U，Goswami P，Thakur B，et al Mechanism of Increased Intes-tinal Permeability in Acute Pancreatitis:Alteration in Tight JunctionProteinsJ J Clin Gastroenterol，2017，51(5):461 466 6Lee PJ
4、，Papachristou GI New insights into acute pancreatitisJ Natev Gastroenterol Hepatol，2019，16(8):479 496 7Tao L，Lin X，Tan S，et al Arrestin1 alleviates acute pancreatitisvia repression of NF Bp65 activationJ J Gastroenterol Hepatol，2019，34(1):284 292 8 Kojima T，Kyuno D，Sawada N Targeting claudin 4 in hu
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10、r es，2021，35(11):6472 6485 18 Jakkampudi A，Jangala，eddy B，et al NF B in acute pancre-atitis:Mechanisms and therapeutic potential J Pancreatology，2016，16(4):477 488 19 Yan T，Tan Y，Deng G，et al TGF induces GBM mesenchymaltransition through upregulation of CLDN4 and nuclear translocation toactivate TNF
11、 /NF B signal pathway J Cell Death Dis，2022，13(4):339 20 Pao HP，Liao WI，Tang SE，et al Suppression of Endoplasmic eticu-lum Stress by 4 PBA Protects Against Hyperoxia Induced Acute LungInjury via Up egulating Claudin 4 Expression J Front Immunol，2021，12:674316(收稿日期:2022 11 29)DOI:10 3969/j issn 1671
12、4695 2023 07 003文章编号:1671 4695(2023)07 0681 05血清 25 (OH)D、IL 6、CD8 与 NMOSD 患者临床特点及治疗效果的关系朱健清蒋小英童玲玲梁霞(玉林市第一人民医院神经内科广西玉林537000)基金项目:广西科技计划项目(编号:2021AA19001)【摘要】目的探讨血清 25 羟基维生素 D 25 (OH)D、白细胞介素 6(IL 6)、CD8 与视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)患者临床特点及治疗效果的关系。方法选取 2019 年 1 月至 2021 年 12 月在玉林市第一人民医院接受治疗的 NMOSD 患者 92 例作为观察组，同
13、时随机选取健康体检者 92 名作为对照组。比较两组患者血清 25 (OH)D、IL6、CD8 差异，同时分析观察组不同性别、年龄、体重指数、脊髓受累节段数、脊髓受累部位、扩展残疾状态量表(EDSS)评分差异。结果观察组血清 25 (OH)D 为(29 89 7 82)nmol/L，明显低于对照组，而 IL 6 和 CD8 分别为(25 056 68)pg/mL 和(30 32 9 23)%，均明显高于对照组，差异均有统计学意义(P 0 05)。观察组脊髓受累节段数 5 个的患者血清 25 (OH)D 为(25 28 7 25)nmol/L，明显低于脊髓受累节段数5 个的患者，而 IL 6 和
14、CD8 分别为(2865 702)pg/mL 和(3454 917)%，均明显高于脊髓受累节段数5 个的患者，差异均有统计学意义(P 0 05)。观察组 EDSS 评分6 5 分的患者血清 25 (OH)D 为(23 53 8 00)nmol/L，明显低于 EDSS 评分2 5 分和 3 6 分患者，而 IL 6 和 CD8 分别为(30 86 5 60)pg/mL 和(35 54 8 82)%，均明显高于 EDSS 评分2 5 分和 3 6 分患者，差异均有统计学意义(P 0 05)。观察组 EDSS 评分 3 6 分的患者血清 25 (OH)D 为(28 65 8 10)nmol/L，明1
15、86临床和实验医学杂志2023 年 4 月第 22 卷第 7 期显低于 EDSS 评分2 5 分患者，而 IL 6 和 CD8 分别为(25 02 5 34)pg/mL 和(32 20 9 04)%，均明显高于 EDSS评分2 5 分患者，差异均有统计学意义(P 0 05)。观察组血清水通道蛋白 4 抗体(AQP4 IgG)阳性和阴性表达患者血清 25 (OH)D、IL 6、CD8 比较，差异均无统计学意义(P 0 05)。血清 25 (OH)D 与脊髓受累节段数呈负相关(rs=0 338，P 0 05)，IL 6、CD8 与脊髓受累节段数呈正相关(rs=0 336、0 401，P 0 05)
16、。血清 25(OH)D 与 EDSS 评分呈负相关(rs=0 445，P 0 05)，IL 6、CD8 与 EDSS 评分呈正相关(rs=0 404、0 465，P 0 05)。与治疗前比较，观察组治疗后血清 25 (OH)D 有所升高，而 IL 6 和 CD8 有所降低，差异均有统计学意义(P0 05)。结论血清 25 (OH)D、IL 6、CD8 与 NMOSD 患者脊髓受累节段数、病情严重程度有关。【关键词】25 羟基维生素 D白细胞介素 6CD8视神经脊髓炎谱系疾病临床特点水通道蛋白4 抗体elationship between serum 25 (OH)D，IL 6，CD8and t
17、he clinical characteristics and therapeutic effect of patients with NMOSDZHU Jian qing，JIANG Xiao ying，TONG Ling ling，et al Department of Neurology，Yulin First Peoples Hospital，Yulin Guangxi 537000，China【Abstract】ObjectiveTo investigate the relationship between serum 25 hydroxyvitamin D 25 (OH)D，int
18、erleukin 6(IL 6)，CD8 and clinical characteristics and therapeutic effect of patients with neuromyelitis optica pedigree disease(NMOSD)MethodsA total of 92patients with NMOSD who were treated in Yulin First Peoples Hospital from January 2019 to December 2021 were selected as the observationgroup，and
19、92 healthy people were selected as the control group，the differences in serum 25 (OH)D，IL 6，CD8 between the two groups werecompared At the same time，the differences in gender，age，body mass index，number of involved segments of the spinal cord，involved parts ofthe spinal cord，and scores of the Extende
20、d Disability Status Scale(EDSS)in the observation group were analyzed esultsSerum 25 (OH)D in the observation group was(29 89 782)nmol/L，which was significantly lower than that in the control group(P 005)，while IL 6and CD8 were(2505 6 68)pg/mL and(3032 9 23)%，respectively，which was significantly hig
21、her than that in the control group，thedifferences were statistically significant(P 005)In the observation group，the serum 25 (OH)D in patients with more than 5 spinal cordinvolved segments was(25 28 7 25)nmol/L，which was significantly lower than the patients number of spinal cord involved segments 5
22、，while IL 6 and CD8 were(28 65 7 02)pg/mL and(34 54 917)%，respectively，which was significantly higher than the patients num-ber of spinal cord involved segments 5，the differences were statistically significant(P 0 05)The serum 25 (OH)D of patients withEDSS score 65 was(2353 800)nmol/L，which was sign
23、ificantly lower than that of patients with EDSS score25 and 3 6，while IL 6 and CD8 were(3086 5 60)pg/mL and(35 54 8 82)%，respectively，which was significantly higher than that of patients with EDSSscore 25 and 3 6，the differences were statistically significant(P 005)The serum 25 (OH)D of patients wit
24、h EDSS score of 3 6 inthe observation group was(28 65 810)nmol/L，which was significantly lower than that of patients with EDSS score 25，while IL 6 andCD8 were(2502 5 34)pg/mL and(32 20 904)%，respectively，which was significantly higher than that of patients with EDSS score 2 5，the differences were st
25、atistically significant(P 0 05)There was no statistically significant difference in serum 25 (OH)D，IL 6，CD8 between patients with positive and negative aquaporin 4 antibody(AQP4 IgG)expression in the observation group(P 005)Serum 25(OH)D was negatively correlated with the number of spinal cord invol
26、ved segments(rs=0 338，P 005)，while IL 6 and CD8 were posi-tively correlated with the number of spinal cord involved segments(rs=0336 and 0 401，P 005)Serum 25 (OH)D was negatively corre-lated with EDSS score(rs=0445，P 005)，while IL 6 and CD8 were positively correlated with EDSS score(rs=0404 and 0465
27、，P0 05)，compared with that before treatment，serum 25 (OH)D in the observation group increased after treatment，while IL 6 and CD8 de-creased，the differences were statistically significant(P 0 05)ConclusionSerum 25 (OH)D，IL 6，CD8 are related to the number ofspinal cord segments involved and the severi
28、ty of the disease in NMOSD patients【Key words】25 hydroxyvitamin D;Interleukin 6;CD8;Neuromyelitis optica pedigree disease;Clinical characteristics;Aquaporin 4antibody视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica pedi-gree disease，NMOSD)是视神经与脊髓同时或相继受累的急性或亚急性脱髓鞘病变，以视神经、脊髓、脑干症候为主要临床表现1。其发病原因尚不清楚，但目前针对细胞因子及趋化因子在 NMOS
29、D 患者诊断、治疗及病情和预后评估等方面的研究越来越多2。其中血清 25 羟基维生素 D 25 hydroxyvitamin D，25(OH)D 是维生素 D 在体内的主要存在形式，具有调节组织细胞分化的功能3。白细胞介素 6(inter-leukin 6，IL 6)是趋化因子家族的一种细胞因子，具有传递信息，激活与调节免疫细胞作用4。CD8 是 T淋巴细胞表达的一种分化抗原，可介导特异性的细胞免疫5。本研究旨在研究血清 25 (OH)D、IL 6、CD8 与 NMOSD 患者临床特点及治疗效果的关系，现将结果报道如下。1资料与方法1 1一般资料回顾性选取 2019 年 1 月至 2021 年
30、 12月在玉林市第一人民医院接受治疗的 NMOSD 患者 92例作为观察组，同时选取健康体检者 92 名作为对照组。观察组:男性 25 例，女性 67 例;年龄(44 49 9 92)岁;体重指数(22 14 2 20)kg/m2。对照组:男性 22 例，女性 70 例;年龄(42 27 9 17)岁;体重指数(22 05 2 13)kg/m2。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义(P 0 05)，具有可比性。本次研究获得玉林市第一人民医院伦理委员会批准。1 2纳入与排除标准纳入标准:(1)诊断符合 2015年国际 NMOSD 诊断标准6;(2)均为初治患者;(3)年龄18 岁;(4)临床
31、资料完整;(5)患者知情同意。排除标准:(1)有多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎等其他中枢神经系统疾病;(2)入院前 2 周内有免疫药物、激素药286Journal of Clinical and Experimental Medicine Vol22，No7Apr2023物服用史;(3)既往有脊髓外伤或手术史。1 3实验方法采集患者清晨空腹新鲜血液标本 5mL，使用转速为 1 000 r/min 的离心机，离心半径为 10cm，离心处理 20 min，分离血清，采用酶联免疫试剂盒(苏州博园医疗科技有限公司提供)检测血清 25 羟基维生素 D 25 (OH)D、IL 6、CD8 水平。1 4影像
32、检查采用 3 0 T 磁共振对脊髓、颅脑以及眼眶处进行平扫以及增强扫描，其中脊髓 M 扫描采用体部相控阵表面线圈行矢状位、横轴位 TSE T2WI 及脂肪抑制 T2WI(颈椎 T 3 200 ms，TE85 ms;胸腰椎 T 3800 ms，TE 89 ms)TSE T1WI 及脂肪抑制序 T1WI(颈椎T 490 ms，TE 9 6 ms;胸腰椎 T 340 ms，TE 9 6 ms)扫描，其中，颈椎视野 280 mm 280 mm，胸腰椎视野 360mm 360 mm，扫描矩阵 368 368，层厚 4 mm，层间距0 4 mm，扫描层数 15 层。颅脑 M 扫描采用头部 8 通道相控线圈
33、，行横轴位 SE T1WI(T 479 ms，TE 13ms)、TSE T2WI(T 4 000 ms，TE 103 ms)及冠状位T2WI FLAI(T 8 000 ms，TE 70 ms)序列扫描，扫描矩阵400 400，视野250 mm 250 mm，层厚5 mm，层间隔 1 0 mm，扫描层数 18 层。眼眶 M 扫描采用头部 8通道相控线圈行脂肪抑制 T2WI(T 5 200 ms，TE 81ms)以及横断位、冠状位及矢状位 TSE T1WI(T 825ms，TE9 7 ms)TSE T2WI 及扫描，矩阵 392 392，视野240 mm 240 mm，层厚 23 mm，层间距 0
34、 3 mm，扫描层数 17 层。在右手腕部浅静脉处注入钆喷酸葡胺注射液(Gd DTPA)行脊髓、颅脑、及视神经横轴位、矢状位及冠状位 T1WI 或压脂 T1WI 增强扫描，剂量为0 1 mmol/kg 体重。15评分标准采用扩展残疾状态量表(extended disa-bility status scale，EDSS)评分 7 评估患者躯体残疾程度，量表总分0 10 分，分数越高，说明患者病情越严重。1 6统计学处理数据分析采用 SPSS 22 0 软件，计量资料以均数 标准差(?x s)表示，多组间比较采用方差分析，两组间比较采用 t 检验;计数资料以例或百分率(%)表示，组间比较采用 2检
35、验;相关性采用Spearman 相关分析;P 0 05 为差异有统计学意义。2结果2 1观察组和对照组血清 25 (OH)D、IL 6、CD8 比较观察组血清 25 (OH)D 明显低于对照组，而 IL 6 和 CD8 明显高于对照组，差异均有统计学意义(P 0 05)。见表 1。表 1观察组和对照组血清 25 (OH)D、IL 6、CD8 比较(?x s)组别例数 25 (OH)D(nmol/L)IL 6(pg/mL)CD8(%)观察组9229 89 78225 05 6 683032 923对照组9241 18 99016 89 5 802030 950t 值858488477256P 值
36、00010 00100012 2观察组不同临床特征患者血清 25 (OH)D、IL 6、CD8 比较观察组不同性别、年龄、体重指数、脊髓受累部位患者血清 25 (OH)D、IL 6、CD8 比较，差异均无统计学意义(P 0 05);观察组脊髓受累节段数 5个的患者血清25 (OH)D 明显低于脊髓受累节段数5 个，而 IL 6 和 CD8 明显高于脊髓受累节段数5 个的患者，差异均有统计学意义(P 0 05);观察组EDSS 评分6 5 分的患者血清 25 (OH)D 明显低于EDSS 评分2 5 分和 3 6 分患者，而 IL 6 和 CD8 明显高于 EDSS 评分2 5 分和 3 6 分
37、患者，差异均有统计学意义(P 0 05);观察组 EDSS 评分 3 6 分的患者血清25 (OH)D 明显低于 EDSS 评分2 5 分患者，而 IL 6 和 CD8 明显高于 EDSS 评分2 5 分患者，差异均有统计学意义(P 0 05);观察组 AQP4 IgG 阳性和阴性表达患者血清 25 (OH)D、IL 6、CD8 比较，差异均无统计学意义(P 0 05)。见表 2。表2观察组不同临床特征患者血清25(OH)D、IL 6、CD8 比较(?x s)临床特征例数 25(OH)D(nmol/L)IL 6(pg/mL)CD8(%)性别男性253001 7402543 719 2993 8
38、92女性672985 7142491 722 3102 912t 值009503080513P 值092507590609年龄(岁)45403003 7052512 683 3002 91245522978 6982499 740 3098 932t 值017000860494P 值086609310622体重指数(kg/m2)220442918 7222484 711 3082 922220483054 7322524 732 3010 914t 值089602650376P 值037307910708脊髓受累节段数5623212 7422331 698 2832 9055302528 72
39、52865 702 3454 917t 值417534343077P 值000100010003脊髓受累部位颈髓合并胸髓303001 8112495 701 3023 911胸髓232912 8052511 721 3102 905延髓合并颈髓212975 7952403 714 3005 889颈髓183084 8242633 709 3034 910F 值015703410102P 值092507950945EDSS 评分(分)25333552 7952121 553 2739 8193 6372865 8102502 534 3220 90465222353 8003086 560 35
40、54 882F 值154802053620102P 值000100010001AQP4 IgG 表达阳性692943 9042484 698 3005 910阴性233127 8832568 743 3054 905t 值085004920224P 值0397062408232 3血清 25 (OH)D、IL 6、CD8 与脊髓受累节段数、EDSS 评分相关性经 Sperman 秩相关分析，结果显386临床和实验医学杂志2023 年 4 月第 22 卷第 7 期示:血清25(OH)D 与脊髓受累节段数呈负相关(rs=0338，P 005)，IL 6、CD8 与脊髓受累节段数呈正相关(rs=0
41、336、0 401，P 0 05)。血清25 (OH)D与 EDSS 评分呈负相关(rs=0 445，P 0 05)，IL 6、CD8 与 EDSS 评分呈正相关(rs=0 404、0 465，P 0 05)。2 4观察组治疗前后血清 25 (OH)D、IL 6、CD8 比较观察组治疗后血清 25 (OH)D 有所升高，而 IL 6 和 CD8 有所降低，差异均有统计学意义(P 0 05)。见表 3。表 3观察组治疗前后血清 25 (OH)D、IL 6、CD8 比较(?x s)组别例数25 (OH)D(nmol/L)IL 6(pg/mL)CD8(%)治疗前922989 7822505 6683
42、032 923治疗后923556 8502010 5922445 912t 值4 70953194339P 值0 001000100013讨论NMOSD 是一种慢性自身免疫性中枢神经系统疾病，其病变位于视神经和脊髓，病因及发病机制尚不清楚8。有研究表明，该疾病与特异性水通道蛋白 4 抗体相关9。近年来有大量的研究证实，B 淋巴细胞以及 T淋巴细胞等多种炎症细胞因子在 NMOSD 发病进程中具有重要作用10。血清 25 (OH)D 的高低可以反映人体维生素 D 的储存水平，且能够诱导单核细胞分化为巨噬细胞，降低炎症细胞和趋化因子的释放11。IL 6 在介导 T、B 细胞活化、增殖与分化及在炎症反
43、应中起重要作用12。CD8 是 T 淋巴细胞的一个亚群，能够杀灭被病毒所感染的人体细胞以及肿瘤细胞，阻断病毒的复制、传播以及肿瘤扩散13。本研究结果显示，观察组血清 25 (OH)D 明显降低，而 IL 6、CD8 明显升高，表明血清 25 (OH)D、IL6、CD8 水平与 NMOSD 的发病相关。NMOSD 是自身免疫性疾病，而维生素 D 作为一种环境因素，不仅对骨骼具有生长作用，还具有调节免疫系统的作用14。且有研究显示，NMOSD 患者的维生素 D 水平较低15。而血清 25 (OH)D 是维生素 D 在体内的主要存在形式，因此血清 25 (OH)D 降低。而当 IL 6 升高会刺激辅
44、助性 T 细胞的生成，促使炎症细胞因子分泌，从而发挥致病作用16 17。CD8 是人体免疫系统功能亢进的一种标志物，当 CD8 水平升高时，提示免疫系统紊乱，易导致 NMOSD 发生18。本研究对观察组不同临床特征患者血清 25(OH)D、IL 6、CD8 进行比较，结果显示脊髓受累节段数 5 个、EDSS 评分6 5 分、EDSS 评分 3 6 分的患者血清 25 (OH)D 明显降低，且 IL 6、CXCL 13 明显升高，表明血清 25 (OH)D、IL 6、CD8 与 NMOSD患者病情程度有关。本研究还对血清 25 (OH)D、IL6、CD8 与脊髓受累节段数、EDSS 评分相关性进
45、行分析，结果显示血清 25 (OH)D 与脊髓受累节段数、EDSS 评分呈负相关，而 IL 6、CD8 与脊髓受累节段数、EDSS 评分呈正相关，进一步表明血清 25 (OH)D、IL6、CD8 与 NMOSD 患者脊髓受累节段数、病情严重程度有关。当 NMOSD 患者病情程度严重时，会导致免疫系统紊乱，促使小胶质细胞及星形胶质细胞分泌，干扰素 Y、肿瘤坏死因子 增殖分化，从而促进 IL 6 生成，导致 IL 6 水平升高19。还会导致维生素 D 水平降低，从而促使血清 25 (OH)D 水平降低20。另外，还会导致 B、T 细胞发挥细胞毒作用，因 CD8 是 T 细胞毒细胞，故 CD8 水平
46、升高21。因此当 NMOSD 患者病情程度严重时，血清 25 (OH)D 明显降低，且 IL 6、CD8 明显升高，从而导致肌肉损伤以及肌酸激酶流出，促使免疫系统损伤加重，导致髓鞘脱失，促使脊髓受累节数增加，导致身体残疾加重22。故血清 25 (OH)D、IL 6、CD8 与 NMOSD 患者脊髓受累节段数、病情严重程度有关。本研究对观察组治疗前后血清 25 (OH)D、IL 6、CD8 进行比较，结果显示血清 25 (OH)D 明显升高，而IL 6 和 CD8 明显降低，表明血清 25 (OH)D、IL 6、CD8 水平可以反映 NMOSD 的治疗效果。血清 25(OH)D 水平升高会促使维
47、生素 D 通过细胞内维生素 D受体介导发挥作用，使其分布至全身多种细胞组织中，从而调节结构基因表达，提高免疫系统功能 23。而 IL 6降低可抑制 B 细胞增殖分化，促使 B 细胞抗体生成，减少细胞毒性，从而抑制疾病发展 24。另外 CD8 降低，可调控 T 细胞和抗原呈递细胞的募集，促使星形胶质细胞和背根神经节神经元调控疼痛，从而抑制疾病进展 25。4结论综上 所 述，血 清 25 (OH)D、IL 6、CD8 与NMOSD 患者脊髓受累节段数、病情严重程度有关。本研究为小样本研究，可能存在结果偏差，尚需后续扩大样本量开展进一步研究以佐证结论。参考文献 1李雪晶，常生辉，齐媛，等 视神经脊髓
48、炎谱系疾病患者血清和脑脊液尿酸水平变化观察 J 山东医药，2021，61(27):1 5 2李小晶，侯池，洪婕，等 蛋白 A 免疫吸附治疗儿童水通道蛋白 4抗体阳性的视神经脊髓炎谱系病一例J 中华儿科杂志，2021，59(1):61 63 3周静，崔春平，李蕊，等 首次检测水通道蛋白 4 抗体阴性视神经脊髓炎谱系疾病的临床转归J 中国神经精神疾病杂志，2020，46(6):346 350 4张雯，袁婧，魏一鸣，等 血清 3 磷酸甘油醛脱氢酶抗体水平在视神经脊髓炎谱系疾病中的变化及其临床意义J 临床神经病学杂志，2021，34(3):211 215 5鲁芊铄，罗晶晶，高枫 视神经脊髓炎谱系疾病相
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