1、肝脏肿瘤DOI:10 3969/j issn1001 5256 2023 03 017血清甲胎蛋白联合碱性磷酸酶评分对可切除肝细胞癌患者预后的预测价值卢晶1，2，张雅敏3，李华2，缪妍41 天津医科大学 一中心临床学院，天津 300192;2 保定市第一医院 肿瘤科，河北 保定 071000;3 天津市第一中心医院 肝胆外科，天津 300192;4 保定市第一中心医院 麻醉科，河北 保定 071000通信作者:张雅敏，13802122219163 com(OCID:0000 0002 3724 6907)摘要:目的建立一个基于术前血清甲胎蛋白(AFP)与碱性磷酸酶(ALP)的评分系统，并探讨其
2、在可切除肝细胞癌(HCC)患者中的预后价值。方法回顾性纳入 2016 年 1 月2019 年 8 月在天津市第一中心医院以肝切除术作为初始治疗的 154 例 HCC 患者。通过受试者工作特征(OC)曲线确定血清 AFP 与 ALP 的最佳临界值。采用 Kaplan Meier 曲线和 Log rank 检验进行生存分析，以评估 AFP 联合 ALP 评分与 HCC 患者无病生存(DFS)的关系。通过单因素及多因素 Cox 回归分析确定 HCC 患者的独立预后因素。符合正态分布的计量资料组间比较采用独立样本 t 检验;不符合正态分布的计量资料组间比较采用 Mann Whitney U 检验。计数
3、资料组间比较采用 2检验。结果OC曲线显示，血清 AFP 预测 DFS 的最佳临界值为250 0 ng/mL，曲线下面积(AUC)为0 674(95%CI:0 580 0 767);血清 ALP 的最佳临界值为 95 5 U/L，AUC 为 0 745(95%CI:0 652 0 838)。生存分析结果展示术前血清高 AFP(250 0 ng/mL)和高 ALP(95 5 U/L)均与 HCC 患者不良预后显著相关(P 值均 0 001)。AFP 联合 ALP 评分进一步将 HCC 患者分为0 分(AFP 250 0 ng/mL 且 ALP 95 5 U/L)、1 分(AFP250 0 ng/
4、mL，ALP 95 5 U/L 或 AFP 2500 ng/mL，ALP95 5 U/L)和 2 分(AFP250 0 ng/mL 且 ALP95 5 U/L)共 3 个研究组。生存曲线展示 0 分、1分和 2 分组患者的中位 DFS 分别为 60 0(56 7 67 3)个月、20 0(1 4 36 6)个月和13 0(7 9 18 0)个月，组间生存差异均有统计学意义(P 值均 0 05)。血清 AFP 联合 ALP 评分(1 分 vs 0 分:H=4 060，95%CI:2 050 8 039，P 0 001;2 分 vs 0 分:H=4 583，95%CI:2 385 8 805，P
5、0 001)是 HCC 患者的独立预后因素。结论基于血清 AFP 与 ALP 的联合评分能够有效识别预后不良的 HCC 患者，可作为 HCC 临床治疗中一项简便、可靠的预后评估工具。关键词:癌，肝细胞;甲胎蛋白类;碱性磷酸酶;预后基金项目:天津市科技计划项目(19ZXDBSY00010);保定市科技计划项目(2241ZF219)Value of a scoring system based on the serum levels of alpha fetoprotein and alkaline phosphatase in predic-ting the prognosis of patie
6、nts with resectable hepatocellular carcinomaLU Jing1，2，ZHANG Yamin3，LI Hua2，MIAO Yan4(1 The First Central Clinical College of Tianjin Medical University，Tian-jin 300192，China;2 Department of Oncology，Baoding First Hospital，Baoding，Hebei 071000，China;3 Department ofHepatobiliary Surgery，Tianjin First
7、 Central Hospital，Tianjin 300192，China;4 Department of Anesthesiology，Baoding FirstCentral Hospital，Baoding，Hebei 071000，China)Corresponding author:ZHANG Yamin，13802122219163 com(OCID:0000 0002 3724 6907)Abstract:ObjectiveTo establish a scoring system based on the preoperative serum levels of alpha
8、fetoprotein(AFP)andalkaline phosphatase(ALP)，and to investigate its value in predicting the prognosis of patients with resectable hepatocellular995卢晶，等 血清甲胎蛋白联合碱性磷酸酶评分对可切除肝细胞癌患者预后的预测价值carcinoma(HCC)MethodsA retrospective analysis was performed for 154 HCC patients who underwent hepatectomy asthe ini
9、tial treatment in Tianjin First Central Hospital from January 2016 to August 2019 The receiver operating characteristic(OC)curve was used to determine the optimal cut off values of serum AFP and ALP;the Kaplan Meier curve and thelog rank test were used for survival analysis to evaluate the relations
10、hip between the AFP ALP score and disease free sur-vival(DFS);univariate and multivariate Cox regression analyses were used to identify the independent prognostic factors forHCC patients The independent samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data betweengroups，and
11、the Mann Whitney U test was used for comparison of non normally distributed continuous data between groups;the chi square test was used for comparison of categorical data between groups esultsThe OC curve analysis showedthat serum AFP had an optimal cut off value of 250 0 ng/mL and an area under the
12、 OC curve(AUC)of 0 674(95%con-fidence interval CI:0 580 0 767)in predicting DFS，while serum ALP had an optimal cut off value of 95 5 U/L andan AUC of 0 745(95%CI:0 652 0 838)The survival analysis showed that high preoperative serum levels of AFP(250 0 ng/mL)and ALP(95 5 U/L)were significantly associ
13、ated with the poor prognosis of HCC patients(P 0 001)Based on the AFP ALP score，all HCC patients were further divided into 0 point group(AFP 250 0 ng/mL and ALP 95 5 U/L)，1 point group(AFP250 0 ng/mL，ALP 95 5 U/L;or AFP 250 0 ng/mL，ALP 95 5 U/L)，and 2 point group(AFP250 0 ng/mL and ALP95 5 U/L)The s
14、urvival curves showed that the 0 ，1 ，and 2 point groupshad a median DFS of 60 0(56 7 67 3)months，20 0(1 4 36 6)months，and 13 0(7 9 18 0)months，respective-ly，and there were significant survival differences between the three groups(P 0 05)Serum AFP ALP score(1 point vs0 point:hazard ratio H=4 060，95%c
15、onfidence interval CI:2 050 8 039，P 0 001;2 points vs 0 point:H=4 583，95%CI:2 385 8 805，P 0 001)was an independent prognostic factor for HCC patients ConclusionThe sco-ring system based on the serum levels of AFP and ALP can effectively identify HCC patients with poor prognosis，and there-fore，it mig
16、ht be used as a simple and reliable tool for prognostic assessment in the clinical treatment of HCCKey words:Carcinoma，Hepatocellular;alpha Fetoproteins;Alkaline Phosphatase;Prognosisesearch funding:Tianjin Science and Technology Plan Project(19ZXDBSY00010);Baoding Science and Technology PlanProject
17、(2241ZF219)肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌类型，是目前全球发病率与死亡率位列前 5 位的恶性肿瘤之一1 2。尽管根治性肝切除与肝移植是目前治疗HCC 的首选方案，但术后复发率依然很高，是导致患者临床预后不良的重要原因3 5。因此，探索简单可靠的预测因子对于识别预后不良的 HCC 患者具有至关重要的临床意义。目前，已认定的预后预测因素包括巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期、肿瘤直径、微血管侵犯、血清甲胎蛋白(AFP)等6 9。作为 HCC 的传统肿瘤标志物，血清 AFP 已被广泛用于疾病的早期诊断和术后复发监测10 11。既往研究12 表明，60%70%的 HCC 患者血清 AF
18、P 水平升高，并与肿瘤的侵袭性及恶性程度显著相关。与此同时，一些研究13 15 发现血清 AFP 水平可以很好地预测 HCC 术后患者的预后。不同于其他恶性肿瘤，HCC 患者的预后不仅取决于肿瘤负荷，还与肝功能等其他因素显著相关。作为一种广泛存在于肝脏和胆管中的代谢酶，血清碱性磷酸酶(ALP)水平被认为是衡量肝功能与肝细胞损害程度的重要指标之一16 17。越来越多的研究证据18 20 展示较高的 ALP 水平与 HCC 患者癌症死亡风险显著相关，说明其可能是一项预测 HCC 复发与长期生存的新型血清学标志物。最近，有研究21 发现将血清 AFP 与ALP 结合可以有效预测肝癌破裂患者的预后结局
19、。然而，目前尚未有研究证实结合这两种血清学标志物预测 HCC 患者的预后价值。因此，本研究旨在建立一个基于血清 ALP 和 AFP 水平的评分系统，以评价其对预后不良 HCC 患者的识别能力。1资料与方法1 1研究对象回顾性纳入 2016 年 1 月2019 年 8月在天津市第一中心医院肝胆外科接受肝切除术的HCC 患者。纳入标准:(1)以肝切除术作为初始治疗，手术切缘为阴性，并经术后病理证实为原发性 HCC;006临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023(2)年龄18 岁;(3)术前影像学证实无肺、骨、肾上腺等肝外转移
20、;(4)临床病理资料、实验室检查及随访信息完整。排除标准:(1)复发性肝癌、肝内胆管癌或合并第二原发肿瘤;(2)肝功能为 Child Pugh C 级;(3)围手术期内死亡或术后失访时间不足 1 个月者。1 2数据收集从每位患者的电子病历中收集一般人口学资料、临床病理特征及治疗数据，主要研究变量包括:患者性别、年龄、HBV 感染史、是否合并肝硬化、手术切除范围、肿瘤个数及肿瘤的最大直径、有无肝包膜、是否存在微血管侵犯、AJCC 第8 版 TNM 分期及肝癌 BCLC 临床分期等。收集的实验室检查项目主要包括术前血清 AFP 与 ALP 水平，所有患者的静脉血样于术前 1 周内采集并进行检测。1
21、 3术后随访对所有接受肝切除术治疗的 HCC患者进行术后定期随访，在每次随访中，对患者进行体格检查、影像学检查(胸部、腹部和盆腔 CT 平扫+增强)及实验室检查(血常规、肝肾功能及肿瘤标志物等)，以确定是否有术后肿瘤复发。对于疑有复发者，应进一步行 MI 成像或 PET CT 检查，诊断有困难时考虑行穿刺活检。本研究的主要观察结局为无病生存(disease free survival，DFS)，定义为患者自接受肝切除手术之日起至术后肿瘤复发的时间阶段。所有患者的随访数据与生存状态通过查阅患者的医疗记录并结合电话随访等方式获得。1 4统计学方法使用 IBM SPSS Statistics 22
22、0 软件进行数据处理与统计分析。符合正态分布的计量资料以 x s 表示，组间比较采用独立样本 t 检验;不符合正态分布的计量资料采用 M(P25 P75)表示，组间比较采用 Mann Whitney U 检验。计数资料组间比较采用 2检验。通过受试者工作特征(OC)曲线确定血清 AFP 与 ALP 预测 HCC 患者 DFS 的最佳临界值与 OC 曲线下面积(AUC)。血清 AFP、ALP 及 AFP联合 ALP 评分的生存分析采用 Kaplan Meier 曲线和Log rank 检验进行。使用单因素 Cox 回归分析对每一个潜在预后变量进行分析，并将对 HCC 患者 DFS有显著影响的因素
23、引入多变量 Cox 回归模型中，确定其独立预后意义，结果展示为调整后的风险比(H)与 95%置信区间(95%CI)。P 0 05 为差异有统计学意义。2结果2 1血清 AFP 与 ALP 预测 HCC 患者预后的最佳临界值及其预后意义共 154 例患者纳入研究，其中男101 例，女 53 例，平均(60 3 10 8)岁，肿瘤平均最大直径为(5 8 2 9)cm。OC 曲线显示，血清 AFP 预测 DFS 的最佳临界值为 250 0 ng/mL，AUC=0 674(95%CI:0 580 0 767)，敏感度与特异度分别为65.6%和636%;血清 ALP 的最佳临界值为 95 5 U/L，A
24、UC=0 745(95%CI:0 652 0 838)，敏感度与特异度为 73 8%和 68 2%(图 1a)。根据两者的最佳临界值将所 有 患 者分 为 高 AF 组 P(250 0 ng/mL，n=86)与低 AFP 组(2500 ng/mL，n=68)、高 ALP 组(955 U/L，n=95)与低ALP 组(955 U/L，n=59)。研究队列的中位随访时间为 24 0(11 0 44 0)个月，总体复发率为 61 0%(94/154)，中位 DFS 为200(11 2 28 8)个月。Kaplan Meier 曲线展示高、低 AFP 组中位 DFS 分别为 14 0(8 3 19 7
25、)个月和36 0(17 1 54 8)个月，差异有统计学意义(2=13.383，P=0001)(图 1b)。同样地，高 ALP 组患者的中位 DFS 明显短于低 ALP 组，分别为 13 0(10 1 15 9)个月和 58 0(38 0 77 9)个月，差异有统计学意义(2=21844，P 0 001)(图 1c)。22血清 AFP 联合 ALP 评分对 HCC 患者预后的预测价值根据血清 AFP 与 ALP 的最佳临界值，将所有 HCC 患者分为 0 分(血清 AFP 250 0 ng/mL 且ALP 955 U/L)、1 分(血清 AFP2500 ng/mL，ALP 955 U/L 或
26、AFP 2500 ng/mL，ALP95 5 U/L)和 2分组(血清 AFP2500 ng/mL 且 ALP955 U/L)。从分布比例上可以看出，AFP 联合 ALP 评分越高，多发肿瘤(2=6 116，P=0 047)和 BCLC 分 期 C 期(2=11 279，P=0 024)的比例越大，发生微血管侵犯(2=11 631，P=0 003)的风险越高(表 1)。基于 AFP 联合 ALP 评分的生存曲线如图2 所示，0 分、1 分和2 分组患者的中位 DFS 分别为 600(567 673)个月、20 0(1 4 36 6)个月和 13 0(7 9 18.0)个月，组间生存差异均有统计
27、学意义。总的来说，2 分组患者的 DFS 明显短于 1 分组(2=5 144，P=0 023)，而 1 分组患者的 DFS 明显短于 0 分组(2=10 576，P=0 001)。单变量分析结果表明，肿瘤直径、TNM 分期、BCLC 分期、微血管侵犯和血清 AFP 联合 ALP 评分与患者低 DFS 具有显著相关性。通过多因素 Cox 回归 分 析 发 现 血 清 AFP 联 合 ALP 评 分(1 分 vs0 分:106卢晶，等 血清甲胎蛋白联合碱性磷酸酶评分对可切除肝细胞癌患者预后的预测价值图 1血清 AFP、ALP 预测 HCC 患者预后的 OC 曲线与生存曲线Figure 1OC cu
28、rves and Kaplan Meier curves of HCCpatients for survival prediction based on serum AFP andALP levelsH=4.060，95%CI:2 050 8 039，P 0 001;2 分vs 0 分:H=4 583，95%CI:2 385 8 805，P 0.001)仍然是 HCC 患者预后不良的独立预测因素。此外，肿瘤直径、BCLC 分期和微血管侵犯也被证实可以独立预测 HCC 患者预后(表 2)。3讨论本研究基于术前血清 AFP 与 ALP 水平建立了一图 2血清 AFP 联合 ALP 评分与 HCC
29、患者预后关系的生存曲线Figure 2Kaplan Meier curves of survival outcome inHCC patients based on the serum AFP and ALP levels个简单的评分系统，并探讨了其在接受肝切除手术的HCC 患者中的预后价值。结果发现，AFP 联合 ALP 评分越高，肿瘤侵袭性较强。更为重要的是，基于血清AFP 与 ALP 的评分对预后不良的 HCC 患者显示出了良好的识别能力，AFP 联合 ALP 评分越高，患者预后越差。单因素及多因素 Cox 回归分析进一步证实血清 AFP 联合 ALP 评分是 HCC 患者的独立预后因子
30、。这些数据证明，基于术前血清 AFP 与 ALP 的评分系统可以作为预测行肝切除手术的 HCC 患者预后的有效工具。血清 AFP 是临床诊断 HCC 最常用的生物学标志物之一，被广泛用于肿瘤早期筛查、治疗效果评价和随访监测10，22。此外，一些研究还表明，术前血清AFP 在 HCC 患者预后评估方面亦贡献着重要的预测价值。Yang 等23 的研究证实术前血清 AFP 升高与HCC 患者预后不良显著相关，是术后复发和低总生存期的独立风险因素。在 Tsilimigras 等24 的一项回顾性分析中，研究者发现以 AFP 400 ng/mL 作为临界值，术前高 AFP 与低 AFP 组患者的5 年的
31、总生存率分别为 48 5%和 66 1%，且血清 AFP 越高，HCC 患者预后越差。然而，不同研究术前血清 AFP 对评估 HCC预后有着不同的预测范围，其最佳临界值因 HCC 的亚型和临床分期而异。本研究中，通过 OC 曲线将AFP 2500 ng/mL 作为最佳临界值，结果再次证实了其对 HCC 患者预后的预测价值。尽管目前指南推荐将 AFP 作为 HCC 患者的预后标志物，但其对识别HCC高危人群的敏感度与特异度并不令人满意11，25。在本研究中，AFP预测HCC206临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023表
32、1AFP 联合 ALP 不同评分的基线特征比较Table 1Comparison of baseline characteristics between different groups based on the serum AFP and ALP levels临床变量0 分(n=32)1 分(n=63)2 分(n=59)2值P 值年龄 例(%)2 0880 35260 岁17(53 1)33(52 4)24(40 7)60 岁15(46 9)30(47 6)35(59 3)性别 例(%)1 4630 481女9(28 1)25(39 7)19(32 2)男23(71 9)38(60 3)40
33、(67 8)HBV 感染 例(%)4 9710 083无12(37 5)14(22 2)10(16 9)有20(62 5)49(77 8)49(83 1)肝硬化 例(%)0 0690 966无7(21 9)14(22 2)12(20 3)有25(78 1)49(77 8)47(79 7)肿瘤个数 例(%)6 1160 047单发29(90 6)49(77 8)40(67 8)多发3(9 4)14(22 2)19(32 2)肿瘤直径 例(%)2 7240 2565 cm15(46 9)35(55 6)24(40 7)5 cm17(53 1)28(44 4)35(59 3)肝包膜 例(%)1 57
34、70 454无22(68 8)36(57 1)33(55 9)有10(31 2)27(42 9)26(44 1)TNM 分期 例(%)4 8020 091 11(34 4)12(19 0)9(15 3)21(65 6)51(81 0)50(84 7)BCLC 分期 例(%)11 2790 024A9(28 1)7(11 1)7(11 9)B17(53 1)33(52 4)23(39 0)C6(18 8)23(36 5)29(49 2)微血管侵犯 例(%)11 6310 003否21(65 6)44(69 8)24(40 7)是11(34 4)19(30 2)35(59 3)患者预后的敏感度与特
35、异度仅为65 6%和63 6%，这进一步强调了需要联合 AFP 与其他参数进行预后评估的必要性。本研究结果展示，将血清 AFP 与 ALP联合使用，可以更为有效预测 HCC 患者的临床结局。ALP 是一种常用的肝功能检测指标，可由正常肝脏、骨骼和小肠组织分泌26。多项研究表明，血清 ALP水平在 HCC 等恶性肿瘤中显著升高，并在促进癌细胞增殖、血管侵袭和转移等方面发挥重要作用27 28。本研究发现术前高 ALP 组(95 5 U/L)患者与低ALP 组(95 5 U/L)具有明显不同的预后结局，表明血清 ALP 可能是 HCC 患者的潜在预后标志物。这些发现也得到了一些研究的支持，Huang
36、 等29 的研究表明术前 ALP 变化是接受肝切除术 HCC 患者的一项可靠预后因子，可能反映了肝脏的损伤程度。最近，Chicco 等30 使用人工智能算法对 HCC 患者的生存数据 进 行 挖 掘 与 统 计 分 析，结 果 发 现血清ALP、AFP和血红蛋白水平是与患者预后最相关的3个临床变量，这为血清AFP与ALP联合预测HCC 患者预后提供了支持。本研究的结果证实，AFP联合 ALP 评分可以进一步分层 HCC 患者的预后，或许可作为一项有前景的预测工具。然而，本研究为单中心回顾性设计，存在样本量不足、选择性偏倚等局限性，亦无法从根本上消除一些可能存在的混杂因素，这或许会影响目前的分析
37、结果。因此，本研究的结论仍需谨慎解释，并需要进一步开展大型前瞻性、多中心临床研究验证AFP 联合 ALP 评分的预后价值，并推动其在临床中的应用。306卢晶，等 血清甲胎蛋白联合碱性磷酸酶评分对可切除肝细胞癌患者预后的预测价值表 2HCC 患者预后因素的单因素及多因素 Cox 回归分析Table 2Univariate and multivariate Cox regression analysis of prognostic factors for HCC patients临床变量单因素分析H(95%CI)P 值多因素分析H(95%CI)P 值年龄(60 岁 vs 60 岁)1 027(0
38、710 1 485)0 888性别(男 vs 女)1 175(0 796 1 736)0 416HBV 感染(有 vs 无)1 206(0 777 1 871)0 403肝硬化(有 vs 无)1 119(0 714 1 753)0 624肿瘤个数(多发 vs 单发)1 313(0 854 2 018)0 215肿瘤直径(5 cm vs 5 cm)1 719(1 181 2 502)0 0051 681(1 138 2 484)0 009肝包膜(有 vs 无)1 263(0 868 1 836)0 222TNM 分期(vs )3 322(1 821 6 060)0 0011 811(0 953
39、3 442)0 066BCLC 分期(C vs A B)2 500(1 719 3 636)0 0012 037(1 379 3 010)0 001微血管侵犯(是 vs 否)2 110(1 456 3 057)0 0012 142(1 442 3 182)0 001AFP 联合 ALP 评分1 分 vs 0 分3 029(1 567 5 853)0 0014 060(2 050 8 039)0 0012 分 vs 0 分4 813(2 541 9 117)0 0014 583(2 385 8 805)0 001总之，本研究综合评估了术前血清 AFP 与 ALP对接受肝切除手术的 HCC 患者的
40、预后价值，并建立了一个基于两者的评分系统。结果表明，AFP 联合ALP 评分可以有效识别高危 HCC 患者，且评分越高，患者预后越差，可作为 HCC 临床治疗中一项简便、可靠的预后评估工具。伦理学声明:本研究方案于2016 年1 月3 日经由天津市第一中心医院伦理委员会审批，批号:YJDYYY 2016007，所纳入患者均签署知情同意书。利益冲突声明:本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。作者贡献声明:卢晶负责课题设计，拟定写作思路，资料分析，撰写论文并最后定稿;李华、缪妍参与收集数据，修改论文;张雅敏负责文章指导，并最终定稿。参考文献:1 SUNG
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