1、 联合仑伐替尼 抑制剂治疗中晚期肝癌的探索刘 荣季硕超宁厚法朱丽萍崔新江.潍坊医学院附属医院介入肿瘤科 山东 潍坊.山东省寿光中医院肿瘤科 山东 潍坊 【摘 要】目的 探讨 联合仑伐替尼 治疗中晚期肝癌的疗效、安全性及影响因素 方法选取确诊为中晚期肝细胞肝癌()的患者 例将所有患者随机分为观察组和对照组 观察组 例先行靶向治疗联合免疫治疗 周期再进行 治疗对照组 例先行 治疗 周期后再进行靶向治疗联合免疫治疗统计分析两组的疗效、副作用、安全性及影响因素以及治疗顺序对疗效的影响 结果 客观缓解率()为.疾病控制率()为 个月无疾病进展率 个月无疾病进展率 截止随访日期中位无疾病进展生存时间()为
2、 月 数值大于 /提示患者预后较差差异有统计学意义(.)观察组中位 个月(.)对照组中位 个月(.)无四级副作用发生 结论 联合仑伐替尼 治疗中晚期肝癌可以得到临床获益先行靶向及免疫治疗的疗效会略优于先行 治疗【关键词】肝癌肝动脉化疗栓塞术仑伐替尼程序性死亡受体 抑制剂介入性放射学中图分类号:.文献标识码:文章编号:().【】.:.().()./(.)(.)(.).【】目前中晚期不可切除肝癌治疗以肝动脉化疗栓塞术()、物理消融、放射性粒子植入治疗等为主随着对肝癌发病机制的深入研究靶向治疗和 免疫治疗为临床治疗提供了更多的选择 但就单一治疗手段而言无论是 治疗、靶向治疗还作者简介:刘荣()男潍坊
3、医学院在职硕士研究生主治医师主要从事肿瘤及血管介入治疗工作通信作者:季硕超:.是免疫治疗患者的生存期很难突破 年联合多种治疗手段的综合序贯治疗成为未来中晚期肝癌治疗探索新模式 本文将我院行 联合仑伐替尼 抑制剂治疗中晚期肝癌 例患者临床数据做如下分析 资料与方法.一般资料选取 年 月 年 月经临床诊断为医学影像学杂志 年第 卷第 期 .中晚期 患者 例其中男性 例女性 例年龄 岁平均年龄.岁 针对不可切除 个可测量的靶病灶 分期 或 分级标准 或 器官功能正常门静脉癌栓不作为排除条件 根据改良的(实体瘤反应评估标准)标准以及免疫相关疗效标准()进行评价 将所有入组患者随机分为观察组和对照组 观
4、察组 例中男性 例女性 例年龄 岁平均年龄.岁 先行靶向治疗联合免疫治疗 周期再进行 治疗对照组 例中男性 例女性 例年龄 岁平均年龄.岁 先行 治疗 周期后再进行靶向治疗联合免疫治疗 两组患者在性别、病灶数、分期、分级、评分等方面差异无统计学意义 本文经医院伦理委员会批准通过.治疗方法.治疗所有入组患者完善术前评估后均给予 治疗每 周给予一次 治疗:以改良 技术穿刺右侧股动脉对照术前影像学资料经导管逐级动脉造影确定肿瘤部位、体积大小、血供及门静脉情况将导管超选择至肿瘤组织供血动脉后缓慢脉冲式推注吡柔比星 /(体表面积)、顺铂 /(体表面积)后续在 透视监视下缓慢注入碘化油化疗药混合乳剂并应用
5、栓塞微粒球()实施化疗栓塞 术后出现的化疗栓塞综合征予以对症处理.服用仑伐替尼胶囊根据仑伐替尼推荐计量患者体重 给予 口服 次/日患者体重 给与 口服 次/日 药物副反应及时对症处理.抑制剂的应用选用信迪利单抗注射液(信达生物制药)静脉输注的推荐剂量为 每 周给药一次静脉输注时间控制在 直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性 药物副反应及时对症处理.随访 所有患者均接受 年跟踪随访在接受积极治疗的过程中每 周进行一次血液检查以进行全血细胞计数肾功能和肝功能凝血常规以及甲胎蛋白异常凝血酶原每四周检查心肌酶谱甲状腺功能血皮质醇促肾上腺素 每 个月进行一次增强 检查统计客观反应率()疾病控制率()无进
6、展生存期()以及安全性.统计学分析数据采用 .统计学软件分析处理计数资料采用率()表示行 检验 生存曲线 .为差异有统计学意义 结果.治疗效果所有患者 为.完全缓解()例部分缓解()例 为 (例患者稳定余患者缓解)个月无疾病进展率 个月无疾病进展率.截止随访日期中位 为.个月(图)其中 例未出现疾病进展预估整体 大于 个月 比较观察组和对照组中位 观察组中位 为 个月(.)对照组中位 为 个月(.)经分析差异具有统计学意义(.)/可能提示患者预后较差差异有统计学意义(/.异常凝血酶原.门脉癌栓.一肝细胞性肝癌()是其主要类型手术切除是治疗早期 最有效的治疗手段而对于不可切除的中晚期 以往主要采
7、用、物理消融等方法但是介入治疗后肝癌的复发和转移仍未得到有效解决影响患者的长期存活率 随着对肝癌发病机制的深入研究靶向治疗和 免疫治疗在临床治疗中扮演了越来越重要的角色 年索拉非尼()被批准为晚期肝癌的一线用药虽然相关临床试验显示 可以使晚期肝癌患者收到良好的生存受益但是其中位生存时间也仅比安慰剂延长了 个月 但就单一治疗手段而言无论是靶向治疗免疫治疗还是局部 治疗中晚期肝癌患者的生存时间很难突破 年多种治疗方案的联合治疗效果要明显优于单一方案 有研究证实 联合卡瑞利珠单抗治疗中晚期肝癌可以获得明显的临床获益 年 年会报道了一项包含 例晚期肝癌患者的 期临床试验结果结果表明经仑伐替尼联合帕博丽
8、珠单抗治疗后患者的 达到了.文献报道在一项关于卡瑞利珠单抗()联合阿帕替尼()治疗晚期 患者的 期临床试验中发现 例患者中有 例达到了 为 发表于 的 部分研究结果显示 为 个月本文 结 果 中 患 者 总 体 疗 效 方 面 为 为 个月无疾病进展率 个月无疾病进展率.截止随访日期中位 为 个月其中 例患者未出现疾病进展预估整体 大于 个月在疾病缓解率和疾病控制率方面均取得了改善 本文数据对比靶向联合免疫治疗有一定程度的生存获益提示在今后中晚期肝癌的治疗方面局部介入治疗联合全身治疗是一种新的模式而 联合靶向治疗及免疫治疗可以使患者长足获益在治疗先后顺序上先进行靶向及免疫治疗的患者中位 略优于
9、先行 治疗患者这可能与抗血管生成药物抑制肿瘤新生血管生成促进肿瘤血管正常化有关导致后续 治疗时药物及栓塞剂更顺利的进入肿瘤内部 动物实验研究显示 造成的缺氧环境导致肿瘤组织反馈性表达 又能够增加肿瘤细胞表达 故术前应用抗血管生成药及 抑制剂不但促进抗肿瘤药物更好的分布于肿瘤组织也可以阻断 通路恢复 细胞对肿瘤细胞的识别并持续杀伤肿瘤细胞另外在疗效评价时有 例患者出现了假性进展(图)所谓假性进展是指进行免疫治疗后早期出现原有肿瘤病灶增大或者出现新发肿瘤病灶继续治疗后肿瘤病灶稳定或缩小的现象 目前研究表明其机理与用药早期 细胞增殖和免疫激活有关 本例患者影像学检查提示肝脏病灶增大肿瘤标记物一过性升
10、高而临床表现体感好转体重增加随着治疗进行病灶逐步缩小标记物水平下降 这也提示在进行疗效评价时按照 进行评价警惕假性进展必要时进行穿刺活检明确在副作用方面全部患者表现为可耐受未出现四级毒性 骨髓毒性主要表现为白细胞降低考虑 后化疗药物导致与免疫治疗靶向治疗相关性不大 而常见的高血压、皮疹、甲状腺功能损害及肝肾功能损害考虑与靶向药物及免疫治疗相关有研究认为 抑制剂引发甲状腺功能障碍与甲状腺自身抗体无关其分子机制可能涉及 细胞、细胞等相关通路 本文出现的甲状腺功能损害发生率约为.高于单药 甲状腺功能损伤的发生率后续给予左甲状腺素片后均纠正了甲状腺功能减退 鉴于 引起的甲状腺功能障碍均较轻微为避免影响
11、疗效不建议调整 药量 值得一提的是本文出现了 例心肌损伤患者表现为心律失常型心肌酶谱升高而 以及心脏彩色多普勒超声射血分数未见明显异常 与免疫检查点抑制剂相关的心肌炎的发生率不高于 但其病死率极高可达 在临床的救治过程中应早期、积极、足量应用糖皮质激素冲击治疗同时可根据实际情况辅助应用免疫球蛋白、和 等调节机体免疫系统 本例患者给予甲泼尼龙(/日连续 天后 周内逐渐降至停药)大剂量冲击治疗同时给予磷酸肌酸保护心肌应用艾司洛尔控制心率后恢复医学影像学杂志 年第 卷第 期 .图 患者总生存期 生存曲线 图 两组患者无进展生存期 生存曲线 图 假性进展患者复查病灶较前略增大而临床表现体感好转本例患者
12、心肌损伤发生在用药后 周期经积极治疗恢复后给予 减量使用未再出现明显心肌损伤这也提示在纠正免疫相关性副作用后 减量使用可能是一种新的尝试本文随访时间约 年截止随访日期结束为.月预计最终 超过 个月 本文纳入样本量偏少可能在数据分析上存在一定偏倚另外从两者的 生存曲线来看两条曲线出现了多次交叉说明两组生存时间的影响因素存在混杂因素但这些并不妨碍得出相关结论综上所述在中晚期肝癌的治疗方面局部血管内介入治疗联合全身系统治疗可能成为新的治疗模式随着阿替丽珠单抗联合贝伐珠单抗方案的获批抗血管生成治疗联合免疫治疗也将成为肝癌系统治疗的新模式参考文献:中国研究型医院学会互联网医院分会.中国肿瘤微创治疗技术指南.癌症进展():.:.():.伦俊杰赵俊玲孙建业等.、粒子内放疗联合外放疗治疗中晚期肝癌的临床观察.医学影像学杂志():.杨秋雨魏宁徐浩等.联合卡瑞利珠单抗治疗中晚期肝癌短期疗效及疗效相关性分析.医学影像学杂志():.:.:():.():.():.():./.():.:.():.():.():.():.():.(收稿日期:)医学影像学杂志 年第 卷第 期 .
