1、北京康乐卫士生物技术股份有限公司 2015 年度报告 第1 页，共 115 页 北京康乐卫士生物技术股份有限公司（BEIJING HEALTH GUARD BIOTECHNOLOGY INC.）年度报告 2015康乐卫士 NEEQ:833575 北京康乐卫士生物技术股份有限公司 2015 年度报告 第2 页，共 115 页 公 司 年 度 大 事 记 3 月 5 日，公司正式向北京市食品药品监督管理局递交了三价HPV 疫苗的临床注册申请；3 月 12 日，公司收到北京市食品药品监督管理局下发的三价HPV 疫苗药品注册申请受理通知书；4 月 14 日，公司通过了北京市食品药品监督管理局对三价 H
2、PV疫苗研制现场的核查，取得了 药品注册研制现场核查报告；6 月 29 日，公司完成第一次溢价增资 3000 万元人民币；7 月 1 日，公司向全国中小企业股份转让系统提出挂牌申请；7 月 7 日，国家食品药品监督管理总局药品审评中心签收了三价 HPV 疫苗临床注册三批样品检验报告；8 月 14 日，公司中标课题宫颈癌预防性疫苗临床前实验研究通过了北京市科委的组织的专家评审和结题验收；8 月 26 日，公司取得全国中小企业股份转让系统挂牌函，股票代码：833575；9 月 15 日，公司成为首都科技条件平台领域中心成员单位；9 月 18 日，公司正式在全国中小企业股份转让系统挂牌公开转让；12
3、 月 23 日，公司获得 2014 年度新区科技创新专项资金支持。北京康乐卫士生物技术股份有限公司 2015 年度报告 第3 页，共 115 页 目录目录 第一节 声明与提示.6 第二节 公司概况.8 第三节 会计数据和财务指标摘要.10 第四节 管理层讨论与分析.12 第五节 重要事项.21 第六节 股本变动及股东情况.24 第七节 融资及分配情况.27 第八节 董事、监事、高级管理人员及员工情况.27 第九节 公司治理及内部控制.33 第十节 财务报告.37 北京康乐卫士生物技术股份有限公司 2015 年度报告 第4 页，共 115 页 释义释义 释义释义项目项目 释义释义 康乐有限 北京
4、康乐卫士生物技术有限公司，系北京康乐卫士生物技术股份有限公司前身 公司、本公司、股份公司、康乐卫士 北京康乐卫士生物技术股份有限公司 天狼星控股、天狼星集团 天狼星控股集团有限公司 小江生物 小江生物技术有限公司 江林威华 北京江林威华生物技术有限公司 深创投 深圳市创新投资集团有限公司 百柏瑞盈 北京百柏瑞盈投资管理中心（有限合伙）全资子公司、天德药业 泰州天德药业有限公司 天舒生物 天舒生物技术有限公司 证券法 中华人民共和国证券法 公司法 中华人民共和国公司法 业务规则 全国中小企业股份转让系统业务规则（试行）公司章程 北京康乐卫士生物技术股份有限公司章程 三会 股东（大）会、董事会、监
5、事会 三会议事规则 股东大会议事规则、董事会议事规则、监事会议事规则 股东大会 北京康乐卫士生物技术股份有限公司股东大会 股东会 北京康乐卫士生物技术有限公司股东会 董事会 北京康乐卫士生物技术股份有限公司董事会 监事会 北京康乐卫士生物技术股份有限公司监事会 主办券商、华融证券 华融证券股份有限公司 盈科所、律师 北京市盈科律师事务所 亚太所、会计师 亚太（集团）会计师事务所（特殊普通合伙）全国股份转让系统公司 全国中小企业股份转让系统有限责任公司 元、万元 人民币元、人民币万元 报告期、本年 2015 年 1 月 1 日至 2015 年 12 月 31 日 上年 2014 年 1 月 1
6、日至 2014 年 12 月 31 日 人乳头瘤病毒（HPV）Human Papillomavirus，简称 HPV。一类可以感染人上皮或黏膜组织的DNA病毒，已发现有近200个型别；其中 16、18、58 等高危型别的持续感染，能引起宫颈癌等疾病。HPV 疫苗 生物制品的一种，可以预防人乳头瘤病毒（HPV）的感染及由此导致的宫颈癌等疾病。由于 HPV 不能体外培养和大量制备，预防性 HPV 疫苗均采用基于重组蛋白技术的现代生物工程方法进行制备。宫颈癌 最常见的妇科恶性肿瘤，是由高危型人乳头瘤病毒（HPV）的持续感染所引起。可以通过 HPV 疫苗北京康乐卫士生物技术股份有限公司 2015 年度
7、报告 第5 页，共 115 页 进行预防。甲状旁腺素（PTH）是甲状旁腺主细胞分泌的碱性单链多肽类激素，主要功能是调节体内钙和磷代谢，促使血钙水平升高，血磷水平下降。诺如病毒 一类可以感染人体消化道上皮细胞的 RNA 病毒，是世界范围内引起急性无菌性胃肠炎的重要病原，是全球食源性（食物、饮用水）腹泻暴发流行的第一号凶手。手足口病 由 EV71 等肠道病毒感染引起的传染性疾病，多发生于 5 岁以下儿童，表现口痛、厌食、低热、手、足、口腔等部位出现小疱疹或小溃疡。北京康乐卫士生物技术股份有限公司 2015 年度报告 第6 页，共 115 页 第一节 声明与提示【声明】一、本公司董事会、监事会及董事
8、、监事、高级管理人员保证本报告所载资料不存在任何虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，并对其内容的真实性、准确性和完整性承担个别及连带责任。二、公司法定代表人郝春利，主管会计工作负责人董微及会计机构负责人王子龙保证年度报告中财务报告的真实、完整。三、亚太（集团）会计事务所（特殊普通合伙）对公司出具了标准无保留意见审计报告，本公司董事会、监事会对相关事项已有详细说明，请投资者注意阅读。事项 是或否 是否存在董事、监事、高级管理人员对年度报告内容存在异议或无法保证其真实、准确、完整 否 是否存在未出席董事会审议年度报告的董事 否 是否存在豁免披露事项 否 【重要风险提示表】【重要风险提示表】重要风险事
9、项名称重要风险事项名称 重要风险重要风险事项事项简要简要描述描述 能否完成临床并实现上市销售的风险 生物医药行业在战略新兴产业中属于盈利周期较长的产业，具有高投入、高产出、高风险等特点。一个生物医药品种从临床前研究到最终上市，一般需要 5-15年时间，期间不仅需要大量的研发投入，而且每一环节均需要通过严格审批，在产品最终上市前需要完成多项工作。公司研制的三价 HPV 疫苗目前已经向国家药监系统提交临床申请，并获得受理。预计 2016 年上半年取得临床批件并启动临床研究；预计 1 年半完成、期临床研究，预计 2-4 年完成期临床研究。未来该产品能否顺利通过三期临床、取得新药上市批文，存在不确定性
10、风险。市场竞争加剧风险 2006 年 6 月 8 日，美国食品与药品管理局（FDA）正式批准默克（Merck）公司生产的四价 HPV 预防性疫苗 Gardasil 上市，随后英国葛兰素史克（GSK）公司生产的商品名为 Cervarix 的二价 HPV 预防性疫苗也成功上市。2014 年 12 月，美国 FDA 批准九价 HPV 疫苗Gardasil 9 上市。虽然目前国内监管部门对 HPV 疫苗的引进仍然持审慎态度，且目前国内并无任何一种 HPV 疫苗产品上市，但我国已批准 Merck 公司的四价疫苗Gardasil 和 GSK 公司的 HPV16/18 的二价疫苗进行进口注册临床试验，根据公
11、开资料，Merck 和 GSK 公司在国内的研发进展已经到达临床期。此外，国内有两家公司研发的 HPV16/18 二价疫苗进入了临床研究阶段。未来公司的产品如能通过临床，取得上市批文，将直接面北京康乐卫士生物技术股份有限公司 2015 年度报告 第7 页，共 115 页 临市场上国际医药巨头的竞争，存在市场竞争加剧风险。核心技术人员流失风险 核心技术人员和核心技术是公司核心竞争力的重要组成部分。公司已申请多项发明专利，其中 3 项已授权。如果公司的研发成果失密或受到侵害，将给公司生产经营带来不利影响。公司现有研发人员 70 名，占公司员工总数 77%，已建立了一支由国家“千人计划”入选者陈小江
12、教授领军的重组疫苗研发团队。公司已同其中多名核心技术人员签署了包括保密条款和竞业禁止条款的协议。报告期内，公司尚未发生因技术泄密所导致的经营风险，但若核心技术人员离开公司或私自泄露公司研发成果，将会给公司带来直接或间接的经济损失，公司存在核心技术人员流失及其带来的技术泄密风险。持续亏损风险 目前，公司仍然处于研发阶段，报告期收入主要来源于受托为新药开发研究项目提供技术开发，公司 2013年度、2014 年度、2015 年度的净利润分别为-15,860,245.83 元、-602,614.43 元、-12,522,317.28元。公司在 2015 年 3 月完成三价 HPV 疫苗的临床申请，目前
13、正在进行临床研究，公司存在持续亏损风险。实际控制人控制风险 公司控股股东为天狼星控股集团有限公司，其持有公司 46.51%股权。陶涛持有天狼星控股 81.60%的股权，为天狼星控股实际控制人，同时天狼星控股持有康乐卫士第二大股东小江生物 60%的股权，而公司第三大股东江林威华为小江生物全资子公司，因此，陶涛通过天狼星控股、小江生物和江林威华共间接持有康乐卫士57.31%的股权，故陶涛为公司的实际控制人。尽管公司建立了较为完善的法人治理结构，但是公司实际控制人可利用其控制地位，对公司的发展战略、生产经营、利润分配决策等事项实施重大影响，通过行使表决权的方式决定公司的重大决策事项。若公司的内部控制
14、有效性不足、公司治理结构不够健全、运作不够规范，可能会面临实际控制人损害公司和中小股东利益的风险。本期重大风险是否发生重大变化：否 北京康乐卫士生物技术股份有限公司 2015 年度报告 第8 页，共 115 页 第二节 公司概况 一、基本信息 公司中文全称 北京康乐卫士生物技术股份有限公司 英文名称及缩写 BEIJING HEALTH GUARD BIOTECHNOLOGY INC.证券简称 康乐卫士 证券代码 833575 法定代表人 郝春利 注册地址 北京经济开发区荣昌东街 7 号隆盛工业园 2 号厂房 201/202 单元 办公地址 北京经济开发区荣昌东街 7 号隆盛工业园 2 号厂房
15、201/202 单元 主办券商 华融证券股份有限公司 主办券商办公地址 北京市朝阳区朝阳门北大街 18 号 会计师事务所 亚太（集团）会计师事务所（特殊普通合伙）签字注册会计师姓名 秦世恺、马明 会计师事务所办公地址 北京市西城区车公庄大街 9 号院 1 号楼（B2）座 301 室 二、联系方式 董事会秘书或信息披露负责人 仪传超 电话 010-67805055 传真 010-67837190 电子邮箱 mse_ 公司网址 http:/www.bj- 北京经济开发区荣昌东街 7 号隆盛工业园 2 号厂房201/202 单元 公司指定信息披露平台的网址 http:/ 公司年度报告备置地 北京经济
16、开发区荣昌东街 7 号隆盛工业园 2 号厂房201/202 单元 三、企业信息 单位单位：股：股 股票公开转让场所 全国中小企业股份转让系统 挂牌时间 2015-09-18 行业（证监会规定的行业大类）制药、生物科技和生命科学 主要产品与服务项目 基于结构设计的重组蛋白类生物制品研发（RD of Biopharmaceuticals based on Structure Design），目前研发项目主要为系列人乳头瘤病毒（HPV）疫苗等。北京康乐卫士生物技术股份有限公司 2015 年度报告 第9 页，共 115 页 普通股股票转让方式 协议转让 普通股总股本 64,500,000 控股股东 天
17、狼星控股集团有限公司 实际控制人 陶涛 四、注册情况 项目 号码 报告期内是否变更 企业法人营业执照注册号 110302010952444 否 税务登记证号码 110192674250487 否 组织机构代码 67425048-7 否 北京康乐卫士生物技术股份有限公司 2015 年度报告 第10 页，共 115 页 第三节 会计数据和财务指标摘要 一、盈利能力 单位单位：元元 本期本期 上年同期上年同期 增减比例增减比例 营业收入 8,547.00 5,785,959.22-99.85%毛利率%89.10%29.17%-归属于挂牌公司股东的净利润-12,522,317.28-602,614.4
18、3-1,978.00%归属于挂牌公司股东的扣除非经常性损益后的净利润-16,444,057.41-1,353,193.97-1,115.20%加权平均净资产收益率%（依据归属于挂牌公司股东的净利润计算）-23.22%-1.59%_ 加权平均净资产收益率%（依据归属于挂牌公司股东的扣除非经常性损益后的净利润计算）-30.49%-3.56%-基本每股收益-0.2012-0.0115-1,649.57%二、偿债能力 单位单位：元元 本期期末本期期末 上年期末上年期末 增减比例增减比例 资产总计 65,815,608.66 55,168,699.33 19.30%负债总计 2,360,987.61 9
19、,982,096.63-76.35%归属于挂牌公司股东的净资产 63,454,621.05 45,186,602.70 40.43%归属于挂牌公司股东的每股净资产 0.98 0.75 30.67%资产负债率%3.59%18.09%-流动比率 6.98 5.85-利息保障倍数-北京康乐卫士生物技术股份有限公司 2015 年度报告 第11 页，共 115 页 三、营运情况 单位单位：元元 本期本期 上年同期上年同期 增减比例增减比例 经营活动产生的现金流量净额-11,980,772.98-30,570,509.37-应收账款周转率-存货周转率 0.0015 11.11-四、成长情况 本期本期 上年
20、同期上年同期 增减比例增减比例 总资产增长率%19.30%35.37%-营业收入增长率%-99.85 64.84-净利润增长率%-1,978.00%-96.20%-五、股本情况 单位单位：股股 本期期末本期期末 上年期末上年期末 增减比增减比例例%普通股总股本 64,500,000 60,000,000 7.5%计入权益的优先股数量 0 0-计入负债的优先股数量 0 0-带有转股条款的债券 0.00 0.00-期权数量 1,200,000 0-六、非经常性损益 单位单位：元元 项目项目 金额金额 非流动资产处置损益 496,743.56 计入当期损益的政府补助（与企业业务密切相关，按照国家统一
21、标准定额或定量享受的政府补助除外）3,380,000.00 除上述各项之外的其他营业外收入和支出 44,996.57 非经常性损益合计 3,921,740.13 所得税影响数-非经常性损益净额 3,921,740.13 北京康乐卫士生物技术股份有限公司 2015 年度报告 第12 页，共 115 页 第四节 管理层讨论与分析 一、经营分析(一一)商业模式商业模式 公司是一家从事新型疫苗研究、开发和产业化的创新驱动型生物制药企业，在新型重组HPV 疫苗研发方面具有国内外领先的核心技术与研发能力。公司立足于生物医药制造行业，已经建立了一支由国家“千人计划”获得者陈小江教授领衔，以刘永江、张海江等生
22、物医药领域内优秀专家学者为骨干，合计人员占公司员工总数 77%的高素质研发团队；公司目前已有 3 项自主知识产权的研发专利获得授权，有 16 项正在申请的发明专利；自有商标权 8 项；与产品研发密切相关的软件著作权 2 项。公司拥有成套先进的研发仪器设备用于开展主营产品的研发工作。公司利用上述资源要素，开展基于结构设计的重组蛋白类生物制品开发，目前主要项目为基于 HPV 病毒结构设计的系列 HPV 疫苗的研发，HPV 三价疫苗已经完成临床前研究工作，并已向国家药监系统提交临床试验注册申请，预计 2016 年上半年获得临床批件，同时启动一期临床试验。公司其他重组蛋白类项目研发工作也正在有序推进。
23、未来公司将持续增加研发投入，在确保公司已申报疫苗能够尽快完成临床试验，并最终顺利生产上市销售的同时，确保其他在研项目顺利推进。年度内变化统计：事项事项 是或是或否否 所处行业是否发生变化 否 主营业务是否发生变化 否 主要产品或服务是否发生变化 否 客户类型是否发生变化 否 关键资源是否发生变化 否 销售渠道是否发生变化 否 收入来源是否发生变化 否 商业模式是否发生变化 否(二二)报告期内经营情报告期内经营情况回顾况回顾 报告期内：公司的商业模式、主营业务没有发生重大变化，2015年公司营业收入为8,547.00元，较2014年减少99.85%。归属于母公司股东的净利润-12,522,317
24、.28元，较2014年度增长了-1,978.00%。目前公司推出的基于结构设计的第一个系列产品为人乳头瘤病毒（HPV）疫苗。系列 HPV疫苗的第一款产品为重组三价人乳头瘤病毒（16/18/58 型）疫苗（大肠杆菌），系由重组大肠杆菌表达的人乳头瘤病毒（HPV）16、18 和 58 型的主要衣壳蛋白 L1 组装成的病毒样颗粒（Virus-like Particle，简称 VLP）吸附于铝佐剂制成。该产品用于预防人乳头瘤病毒16、18、58 型感染及由此导致的宫颈癌、肛门癌、阴道癌等相关疾病，目前该产品已完成临床前研究工作，已向国家药监系统提交临床申请，正在排队候审。公司正在从事的研究项目及进展情
25、况如下：北京康乐卫士生物技术股份有限公司 2015 年度报告 第13 页，共 115 页 重组九价人乳头瘤病毒（6/11/16/18/31/33/45/52/58 型）疫苗，重组甲状旁腺素（rPTH）注射剂，重组诺如病毒疫苗，重组 EV71+CoX A16 二价疫苗。1.1.主营业务分析主营业务分析 (1)(1)利润构成利润构成 单位：元单位：元 项目项目 本期本期 上年同期上年同期 金额金额 变动比例变动比例 占营业收占营业收入的入的比重比重 金额金额 变动比变动比例例 占营业收占营业收入的入的比重比重 营业收入 8,547.00-99.85%-5,785,959.22 64.84%-营业成
26、本 931.64-99.98%11%4,098,020.23 27.79%71%毛利率%89.10%-29.17%-管理费用 16,479,653.03 399.71%192,812%3,297,830.01-81.10%57%销售费用-财务费用-13,135.83 7.81%-154%-12,184.02 361.08%0%营业利润-16,444,057.41-1,006.86%-192,396%-1,485,649.18-91.33%-26%营业外收入 3,923,335.95 318.33%45,903%937,866.20-26.48%16%营业外支出 1,595.82-97.09%1
27、9%54,831.45 609.77%1%净利润-12,522,317.28-1,978.00%-146,511%-602,614.43-96.20%-10%项目重大变动原因:报告期内：1、营业收入：2015 年，主要为销售检测试剂 10 支 3C 酶收入，公司营业收入比去年减少 5,777,412.22 元，同比下降 99.85%。主要原因系公司主要产品仍然处于研发阶段，公司在上年主要通过为关联方天舒生物提供技术开发服务取得收入，2015 年，公司已经停止为天舒生物提供技术开发服务。2、管理费用：公司目前正在研发的 HPV 九价项目费用化核算 4,850,843.34 元；PTH 项目费用化
28、核算 136,384.44 元；NOV 项目费用化核算 252,976.74 元；EV71 项目费用化核算148,832.28 元；宫颈癌预防性疫苗临床前实验研究项目结题，政府补助对应支出费用化核算 3,300,000.00 元；合计费用化研发支出 8,689,036.80 元，因此导致费用增加。3、营业外支出：2014 年固定资产报废清理 54,177.93 元，导致营业外支出大于本年度。4、营业外收入：宫颈癌预防性疫苗临床前实验研究项目结题，收到的政府补助3,300,000.00 元由其他非流动负债转入营业外收入。(2)(2)收入构成收入构成 单位单位：元元 项目项目 本期收入金额本期收入
29、金额 本期成本金额本期成本金额 上期上期收收入金额入金额 上期成本金额上期成本金额 主营业务收入 8,547.00 931.64 5,567,512.62 3,899,972.29 其他业务收入-218,446.60 198,047.94 合计合计 8,547.00 931.64 5,785,959.22 4,098,020.23 单位：元 类别类别/项目项目 本期收入金额本期收入金额 占营业占营业收入比收入比例例%上期上期收入金额收入金额 占营业占营业收入收入比比例例%北京康乐卫士生物技术股份有限公司 2015 年度报告 第14 页，共 115 页 技术服务收入 -2,912.62 0.05
30、 技术开发收入 -5,564,600.00 99.95 产品销售收入 8,547.00 100.00 -合计合计 8,547.00 100.00 5,567,512.62 100.00 收入构成变动的原因 主要原因是本期公司专注从事产品研发，不再对外提供委托技术开发服务，因此本期无技术开发收入及其他收入。(3)(3)现金流量状况现金流量状况 单位：元 项目项目 本期金额本期金额 上期金额上期金额 经营活动产生的现金流量净额-11,980,772.98-30,570,509.37 投资活动产生的现金流量净额-17,534,136.74-1,048,732.97 筹资活动产生的现金流量净额 30,
31、000,000.00 30,000,000.00 现金流量分析：报告期内：1、经营活动现金流出净额减少原因:2014 发生大笔偿还关联企业往来款。2、投资活动产生的现金流出净额增加原因：主要是 2015 年年末未赎回当年投出的理财投资。(4)(4)主要客户情况主要客户情况 单位：元 序号序号 客户名称客户名称 销售金额销售金额 年度销售占比年度销售占比 是否存在关是否存在关联关系联关系 1 吉林大学 8,547.00 100%否 合计 8,547.00 100%-(5)(5)主要供应商情况主要供应商情况 单位单位：元元 序号序号 供应商名称供应商名称 采购金额采购金额 年度采购占比年度采购占比
32、 是否存在关是否存在关联关系联关系 1 北京河川兴业科技有限公司 482,410.00 19.36%否 2 杭州百通生物技术有限公司 410,164.20 16.46%否 3 北京拜尔迪生物技术有限公司 267,017.00 10.72%否 4 北京希凯创新科技有限公司 154,760.00 6.21%否 5 山东威高集团医用高分子制品股份有限公司 126,000.00 5.06%否 合计 1,440,351.20 57.81%-(6)(6)研发支出研发支出 单位单位：元元 项目项目 本期金额本期金额 上期金额上期金额 北京康乐卫士生物技术股份有限公司 2015 年度报告 第15 页，共 11
33、5 页 研发投入金额 18,099,481.81 21299,595.75 研发投入占营业收入的比例%211,764.15%368.13%2.2.资产负债结构分析资产负债结构分析 单位：元单位：元 项目项目 本年期末本年期末 上年期末上年期末 占占总资总资产比重产比重的增减的增减 金额金额 变动比例变动比例%占总资产占总资产的的比重比重 金额金额 变动比例变动比例%占总资产占总资产的的比重比重 货币资金 1,093,718.18 79.70%1.66%608,627.90-72.68%1.10%0.56%应收账款-存货 890,993.92 141.60%1.35%368,795.11 40.
34、88%0.67%0.68%长期股权投资-固定资产 11,837,047.70-18.49%17.99%14,522,020.17-7.88%26.32%-8.33%在建工程-短期借款-长期借款-资产总计 65,815,608.66 19.30%-55,168,699.33 35.37%-资产负债项目重大变动原因：1、货币资金比上年增加约 48.51 万元，同比上升 79.70%，主要是因为公司本期融资收到 3000万元，使期末货币资金比上期大幅增加。2、存货比上年增加 52.22 万元，同比上升 141.60%，主要原因是研发项目增加，导致公司购买原材料增加。3.3.投资状况分析投资状况分析
35、(1)(1)主要主要控股子公司、参股公司控股子公司、参股公司情况情况 天德药业于 2010 年 5 月 31 日取得江苏省泰州工商行政管理局颁发的企业法人营业执照，注册号：321200000020997。注册资本为人民币 1000 万元，法定代表人：陈小江。住所：泰州市药城大道一号 1 幢 106 室。经营范围：生物医药新产品的技术研发、技术转让、技术服务。(2)(2)委托理财及衍生品投资委托理财及衍生品投资情况情况 第一届董事会第八次会议，审议关于投资购买理财产品的议案，审议通过：根据公司自有闲置资金情况，拟进行投资理财总额度不超过 1500 万元人民币。具体投资如下：投资项目 投资金额（元
36、）投资期限 预计收益（元）华融通-质押宝 8 号 13,000,000.00 6 个月 455,000.00 蕴通财富-日增利 91 天 2,000,000.00 91 天 18,200.00 (三三)外部环境的分析外部环境的分析 影响行业发展的因素（1）有利因素 市场潜力巨大 北京康乐卫士生物技术股份有限公司 2015 年度报告 第16 页，共 115 页 宫颈癌疫苗是人类历史上第一个可以有效预防癌症的疫苗，上市以来创造了巨大的社会效益。随着我国社会经济的快速发展，中国人民对健康的需求和认识的提高，通过接种安全有效的重组人乳头瘤病毒疫苗来预防宫颈癌和其他相关疾病将越来越受重视。我国是一个十三
37、亿人口的大国。截至 2013 年，除香港、澳门和台湾外，我国人口达1,385,566,500 人，其中男性 667,460,400 人，女性 718,106,100 人。我国处于宫颈癌患病风险的人群（15 岁的女性）达到 552,230,000 人；宫颈癌的粗发病率为 9.4 人/10 万人年。市场潜力很大。目前中国市场上尚未有人乳头瘤病毒疫苗上市，开发研制具有自主产权的、安全有效且价格合理的国产人乳头瘤病毒疫苗成为当务之急。HPV 疫苗指南的公布将大大缩短临床周期 由 WHO 组织的HPV 疫苗指南修订工作已经完成，并已于 2015 年 10 月份正式公布施行，新公布的HPV 疫苗指南将 H
38、PV 疫苗的三期临床的临床终点修订为三种，即病理学、病毒学和免疫学终点，该指南实施后，如果采用病毒学和免疫学临床终点，将大大缩短三期临床周期。中国经济的平稳增长和国内人均生产总值的进一步提高。人们对于医疗卫生服务的需求增速与总体经济增速有高度正相关关系，总体经济形势景气将有助于生物医药行业的持续发展。国际经济一体化不断加深，美国、欧盟等仍未完全走出经济危机泥沼，中国受国际经济大环境影响及国内经济转型需要，近些年虽仍保持着国内生产总值的稳步提高但同比增幅存在减缓趋势。从全球局势来看，中国仍然是经济增长最迅速的国家之一，未来随着国际形势逐步转好，中国完成经济转型，国内生产总值将持续稳定提高，中国的
39、医疗卫生服务行业也将受益于国内经济环境的向好而形成稳步增长态势。（2）不利因素 疫苗安全性 此前时有报道目前上市的 HPV 疫苗产生的副作用，个别接种对象产生诸如局部的红肿疼痛以及发烧、头晕、恶心等全身症状，另有英国相关报道接种产生免疫毒性和 DNA 毒性。上市审批流程时间较长、流程较为复杂 按照现行药品注册管理办法，各疫苗生产企业要在疫苗临床试验结束后，将数据提交到国家食品药品监督管理总局，由药品评审中心组织专家对临床试验的数据进行评审。审批时间根据具体情况会有差异，一般一类生物制品平均审评周期为 1 年，临床时间会持续1-5 年时间。（3）我国 HPV 疫苗行业竞争状况分析 截至目前，尚无
40、 HPV 疫苗产品在国内（不包括香港、澳门和台湾）上市。目前国外已上市的人乳头瘤病毒疫苗主要有三种，分别是：2006 年首次上市的由 16、18、6 和 11 型人乳头瘤病毒 L1 重组蛋白构成的四价疫苗（Gardasil），2007 年首次上市的由 16 和 18 型乳头瘤病毒 L1 重组蛋白构成的二价疫苗（Cervarix），以及 2014 年 12 月首次上市的由 6、11、16、18、31、33、45、52 和 58 型人乳头瘤病毒 L1 重组蛋白构成的九价疫苗（Gardasil 9）。三种疫苗均尚未在我国上市。国外已上市 HPV 疫苗虽然安全有效，并被国外广泛推广使用，但在市场推广以
41、及使用上还存在一些不足，例如生产成本高，价格昂贵，生产安全性要求高，以及质控困难等。目前，我国已批准默克（Merck）公司的四价疫苗 Gardasil 和 GSK 公司的 HPV16/18 的二价疫苗进行进口注册临床试验。此外，国内有两家自行研发的 HPV 疫苗正在进行临床试验。截至目前，尚无 HPV 三价疫苗产品在国内外进行临床试验。(四四)竞争优势分析竞争优势分析 公司在行业中主要有如下竞争优势：北京康乐卫士生物技术股份有限公司 2015 年度报告 第17 页，共 115 页 （1）技术优势 康乐卫士具备较高的 VLPs 疫苗的研发能力和优势，现已全面掌握了大肠杆菌表达系统制备 VLPs
42、疫苗的多项核心技术。公司具有基于大肠杆菌表达系统生产重组人乳头状瘤病毒疫苗的完全自主的核心技术平台，拥有“乳头瘤病毒衣壳蛋白的原核制备和应用”、“一种提高人乳头瘤病毒 L1 蛋白原核表达产率的方法”和“多价重组人乳头瘤病毒疫苗及其利用”等 3 项授权发明专利和 16 项发明专利申请、8 项商标权。公司开发的 HPV 疫苗与已上市疫苗相同，其抗原成份均来源于 HPV 的主要衣壳蛋白L1-VLPs。但本产品采用大肠杆菌表达系统高效表达生产 HPV L1 五聚体的技术路线，解决了当前同类产品生产中存在的 VLP 蛋白纯度低、收率低的问题。与已上市 HPV 疫苗产品（采用真核表达系统）相比，本产品的大
43、肠杆菌表达生产 HPV L1 五聚体的技术具有产率高、成本低、安全性高的特点。具体来讲，与同类产品相比具有以下技术优势：预防范围更广 目前国外广泛使用的四价和二价HPV疫苗以及在我国进入临床研究的HPV疫苗仅能预防HPV16 和 18 引起的宫颈癌（占约 70%）。本产品为三价 HPV 疫苗，可以预防由 HP16、18 和58 型病毒感染引起的宫颈癌等相关疾病。基于中国等亚洲地区 HPV58 型高流行率的独特性，我们在国内已进入临床试验的二价疫苗（HPV16/18）的基础上，增加了 HPV58 型。大量的流行病学数据表明，HPV16、18 和 58 型是导致我国女性罹患宫颈癌的主要罪魁祸首，通
44、过预防 HPV16、18 和 58 型病毒的感染可以预防中国和东亚地区 85.093.7%的宫颈癌。安全性更高、产量更高、成本更低 第一，公司采用大肠杆菌表达系统不会对 HPV L1 目的蛋白进行糖基化修饰，消除了国外同类产品在真核表达系统中可能引入非预期糖基化修饰的潜在风险。HPV 疫苗研制先驱周健等的研究表明，HPV 感染人体细胞后病毒颗粒主要在细胞核内组装和分布，对 HPV16 L1的所有 4 个潜在 N 糖基化位点进行分析，不存在糖基化修饰；极少部分被糖基化修饰的 L1蛋白滞留于细胞内质网，不被转运至细胞表面被免疫系统识别，也不被转运至细胞核内参与病毒组装，因此糖基化修饰的 L1 蛋白
45、在 HPV 疫苗设计中不发挥作用，反而会引入由于糖基化修饰带来的潜在安全性风险。第二，公司采用原核表达系统表达可溶性的 HPV L1 五聚体蛋白再组装形成 VLPs 抗原蛋白的技术路线，由此避免并消除了国外同类产品目的蛋白在真核宿主细胞内表达后即自动组装成大小不均一的 VLPs，并在其内部自动包裹宿主 DNA 等外源杂质而导致产品存在的安全性风险。VLPs 一旦包裹了宿主 DNA 等杂质，在后续纯化过程中将很难去除，要得到高纯度的目的蛋白就需要额外增加体外重解聚-再组装的工艺步骤，在此过程中大量的目的蛋白会遭到破坏而损失或无法彻底清除 DNA 污染而导致产品不合格，这也是当前同类产品产量低成本
46、高的最主要原因。第三，基于上述安全性特点，公司生产的三价 HPV 疫苗经豚鼠过敏、大鼠急毒、长毒、生殖毒性和食蟹猴长期毒性实验观察结果都证明未发现明显的毒性反应，十分安全。为人体临床试验的安全性提供了科学依据。质量稳定、效果更佳 第一，公司通过对 L1 蛋白氨基酸序列修饰和大量的处方稳定性条件的研究，获得了一套 HPV 疫苗原液和成品稳定性极高的处方。经长期稳定性试验检测结果表明原液和成品在在规定的贮存条件下，其活性、纯度和疫苗效力、pH 等关键指标均未观察到显著变化，说明该疫苗是非常稳定的，克服了 HPV VLP 疫苗普遍存在的易降解和不稳定的问题，为将来的大生产和临床应用推广奠定了良好的基
47、础。第二，通过对小鼠、大鼠和恒河猴等动物免疫接种本公司 HPV 疫苗和已上市疫苗进行比北京康乐卫士生物技术股份有限公司 2015 年度报告 第18 页，共 115 页 对研究证明公司生产的 HPV 疫苗的免疫原性、持久性和保护效果不低于、甚至优于已上市疫苗。为人体临床试验的有效性提供了科学依据。（2）装备优势 公司于 2009 年 6 月-2011 年 5 月累计投资 2,784.99 万元，对北京经济技术开发区隆盛工业园 2 号厂房 201 和 202 单元进行了改造，建成了总面积达 2,092 平方米的集 GMP 中试车间和 VLPs 疫苗开发、检测实验室为一体的重组病毒样颗粒疫苗中试研究
48、基地（生产净化区1,512 平方米、辅助区 280 平方米、净化实验室 300 平方米）。重组病毒样颗粒疫苗 GMP 中试车间的建成既满足了药品注册法规的要求，也满足了创新药物所需先进技术装备的要求。GMP 中试车间的建成使康乐卫士研发实力跨上了一个新的台阶，到目前为止公司已经形成了较为系统的重组蛋白疫苗中试体系。（3）产品开发优势 康乐卫士利用重组大肠杆菌表达 VLPs 技术开发的重组三价人乳头瘤病毒疫苗已经完成临床前研究，已经申请临床试验，并获受理，正在进行技术审评。有望在年内获准进行临床试验。该产品的病原体病毒型别选取，更符合中国和东南亚地区 HPV 病毒的流行病学特点和提高预防宫颈癌的
49、效果。同时，建立了一套全新的的生产工艺。能够以极低的成本制造 HPV疫苗 L1-VLP 抗原蛋白。与国外同类产品相比在成本上具有压倒性优势。（4）研发团队优势 公司现有员工 91 人，研发人员占公司员工总数 77%。公司员工整体素质较高，具有硕士学位以上人员 27 人、本科 30 人，其中，高级职称 4 人、中级职称和博士 14 人、工程师15 人。平均年龄在 40 岁左右。公司成立以来经过对 HPV 三价疫苗 8 年的临床前研究，已经建立了一支由国家“千人计划”入选者陈小江教授领军的基于结构设计的重组蛋白类生物制品研发的精英团队。(五五)持续经营评价持续经营评价 本年度公司保持稳定健康发展，
50、公司资产稳步增长，资产负债率结构合理，公司新药研发工作稳步推进，具备持续经营能力，不存在影响持续经营能力的重大不利风险。二、未来展望(一一)行业发展趋势行业发展趋势 1、生物医药行业 生物医药产业由生物技术产业与医药产业共同组成，是一个医药行业的新兴产业，被称为“永不衰落的朝阳产业”。随着世界经济的发展、生活环境的变化、人们健康观念的转变以及人口老龄化进程的加快等因素影响，与人类生活质量密切相关的生物医药行业近年来一直保持了持续增长的趋势，目前该行业已经成为全球增长最快的行业之一，增长速度是全球经济平均增长率的 10 倍左右。据 IMS Health 统计，2014 年全球医药市场销售额将达到
