1、第第3838章章 抗恶性肿瘤药物抗恶性肿瘤药物 Antineoplastic drugs 病因与恶性肿瘤 类 型 百分比（%）职业所致肿瘤（各器官)15 起因不明肿瘤(恶性淋巴瘤、白血病、肉瘤）1015 生活方式所致肿瘤 与烟叶有关的（肺、胰腺、膀胱、肾）21 与饮食有关的 硝酸盐、亚硝酸盐、低维生素C、霉菌毒素（胃、肝）5 高脂、低纤维、煎或烘烤食物（大肠、胰腺、乳腺、前列腺、卵巢）45 多种因素 烟与酒（口腔、食管）5 烟与石棉：生产烟、石棉、铀矿（肺、呼吸道）5 医源性肿瘤（放射、药物）1 引自引自?黄家驷黄家驷 外科学外科学?第四版第四版132132页页 恶性肿瘤的生物学特征恶性肿瘤的
2、生物学特征 1.癌细胞的自主性癌细胞的自主性 2.浸润与转移浸润与转移 3.癌细胞特性的遗传癌细胞特性的遗传 4.癌细胞的分化异常癌细胞的分化异常 5.癌细胞膜的功能异常癌细胞膜的功能异常 6.癌细胞的生化代谢异常癌细胞的生化代谢异常 一、概 述 手术治疗手术治疗 放射治疗放射治疗 化学治疗化学治疗药物治疗药物治疗 中医药治疗中医药治疗 恶性肿瘤传统治疗方法恶性肿瘤传统治疗方法 恶性肿瘤治疗的新进展恶性肿瘤治疗的新进展 生物治疗：细胞因子，肿瘤疫苗 基因治疗：将目的基因、抑癌基因 导入靶细胞 二、抗肿瘤药物的分类二、抗肿瘤药物的分类 1.根据化学结构和来源分类根据化学结构和来源分类 烷化剂烷化
3、剂 抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药 抗代谢药抗代谢药 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 激素类激素类 其他其他 甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX),氟脲嘧啶(Fluorouracil,5-FU),巯嘌呤(Mercaptopurine,6-MP),阿糖胞苷(Cytarabine,Ara-C)环磷酰胺环磷酰胺(Cyclophosphamide),塞替派(Thiotepa),卡莫司汀(Carmustine),马利兰(Busulfan)放线菌素放线菌素D(Dactinnomycin D),多柔比星(Doxorubicin),柔红霉素Daunorubicin,DNR),博来霉素(Bieomycin),丝裂霉
4、素(Mitomycin,MMC),替卡霉素(Plicarmycin)长春长春(新新)碱碱(Vinblastine,VLB,VCR),紫杉醇紫杉醇(Paclitaxel),(羟)喜树碱(Camptothecine),三尖杉酯碱(Harringtonine),顺铂顺铂(Cisplatin),卡铂卡铂(Carboplatin),维甲酸(retinoc acid),三氧化二砷(Arsenic trioxide),门冬酰胺酶(L-Asparaginase)糖皮质激素糖皮质激素,雌激素,雄激素 二、抗肿瘤药物的分类二、抗肿瘤药物的分类 2.根据抗肿瘤作用机制分类根据抗肿瘤作用机制分类 干扰核酸生物合成干扰
5、核酸生物合成:影响影响DNA结构与功能结构与功能:干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成合成:干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能:调节激素平衡调节激素平衡:抗代谢药抗代谢药 烷化剂烷化剂,抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素,拓扑酶抑制剂拓扑酶抑制剂,铂类铂类,抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素,抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药 激素类激素类 细胞细胞增殖周期动力学增殖周期动力学机制机制 抗肿瘤药物的作用机制及分类抗肿瘤药物的作用机制及分类x x 一、影响核酸一、影响核酸(DNA，RNA)生物合成的药物生物合成的药物 阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药，如阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药，如5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 阻
6、止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药，如阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药，如6-巯嘌呤等巯嘌呤等 抑制二氢叶酸复原酶的药，如甲氨蝶呤等抑制二氢叶酸复原酶的药，如甲氨蝶呤等 抑制抑制DNA多聚酶的药，如阿糖胞苷多聚酶的药，如阿糖胞苷 抑制核苷酸复原酶的药，如羟基脲抑制核苷酸复原酶的药，如羟基脲 二、直接破坏二、直接破坏DNA并阻止其复制的药物并阻止其复制的药物 有烷化剂、丝裂霉素有烷化剂、丝裂霉素C、博来霉素等。、博来霉素等。三、干扰转录过程阻止三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物合成的药物 有多种抗癌抗生素，如放线菌素有多种抗癌抗生素，如放线菌素D及蒽环类的柔红及蒽环类的柔红 霉素、阿霉素等。霉素、阿霉
7、素等。四、影响蛋白质合成的药物四、影响蛋白质合成的药物 影响纺锤丝的形成影响纺锤丝的形成 纺锤丝是一种微管结构，纺锤丝是一种微管结构，由由 微管蛋白的亚单位微管蛋白的亚单位聚合而成。长春碱类和鬼臼毒素类属本类药物聚合而成。长春碱类和鬼臼毒素类属本类药物 干扰核蛋白体功能的药物干扰核蛋白体功能的药物 如三尖杉酯碱如三尖杉酯碱 干扰氨基酸供给的药物干扰氨基酸供给的药物 如如L-门冬酰胺酶。门冬酰胺酶。五、影响激素平衡发挥抗癌作用的药物五、影响激素平衡发挥抗癌作用的药物 有肾上腺皮质激素、雄激素有肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素等。、雌激素等。抗肿瘤药物的作用机制及分类抗肿瘤药物的作用机制及分类x x
8、 CCSA：只杀灭某一增殖周期的只杀灭某一增殖周期的 恶性肿瘤细胞恶性肿瘤细胞 CCNSA：杀灭各增殖周期的恶性杀灭各增殖周期的恶性 肿瘤细胞肿瘤细胞 细胞增殖周期动力学 时相 经历时间 生化事件 G0（休眠期）G1（DNA合成前期）不定 数小时至数天 休止状态 RNA 与蛋白质合成 S（DNA合成期）530 小时（最长达60小时）DNA合成 G2（DNA合成后期)12.5 小时 RNA与蛋白质合成 M (细胞分裂期）0.51.5 小时 染色体装配（DNA与其他成分平均分配在两个子细胞中）细胞增殖周期时相及特点细胞增殖周期时相及特点 细胞增殖周期与药物作用 常用的细胞周期非特异性药物x 抗肿瘤
9、抗生素抗肿瘤抗生素 放线菌素放线菌素 阿霉素阿霉素 表柔比星表柔比星 红比霉素红比霉素 烷化剂烷化剂 马利兰马利兰 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 环磷酰胺环磷酰胺 异环磷酰胺异环磷酰胺 苯丙氨酸氮芥苯丙氨酸氮芥 氮芥氮芥 亚硝脲类亚硝脲类 司莫司丁司莫司丁 卡莫司丁卡莫司丁 洛莫司丁洛莫司丁 杂类杂类 氮烯咪胺氮烯咪胺 顺氯氨铂顺氯氨铂 卡铂卡铂 喜树碱类喜树碱类 常用的细胞周期特异性药物x M期特异性药物期特异性药物 长春花生物碱长春花生物碱 长春新碱长春新碱 长春花碱长春花碱 长春花碱酰胺长春花碱酰胺 秋水仙碱衍生物秋水仙碱衍生物 三甲基秋水仙碱三甲基秋水仙碱 G2期特异性药物期特异性药物 博来霉
10、素博来霉素 平阳霉素平阳霉素 S期特异性药物期特异性药物 阿糖胞苷阿糖胞苷 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 呋喃氟尿嘧啶呋喃氟尿嘧啶 鬼臼霉素鬼臼霉素 Vp-16 依托泊苷依托泊苷 Vm-26（表鬼臼毒）替尼泊苷（表鬼臼毒）替尼泊苷 G1期特异性药物期特异性药物 左旋门冬酰胺酶左旋门冬酰胺酶 肾上腺皮质类固醇肾上腺皮质类固醇 巯嘌呤巯嘌呤 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 6-巯代鸟嘌呤巯代鸟嘌呤 羟基脲羟基脲 泼尼松泼尼松 抗肿瘤药量效曲线 三、抗肿瘤药物的根本作用机制三、抗肿瘤药物的根本作用机制 干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成 影响影响DNA结构与功能结构与功能 干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成合成
11、 干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能 调节激素平衡调节激素平衡 四、常用的抗恶性肿瘤药物四、常用的抗恶性肿瘤药物 1.干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成抗代谢药抗代谢药 1.二氢叶酸复原酶抑制剂二氢叶酸复原酶抑制剂 绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。2.胸苷酸合成酶抑制剂胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)：S-期；消化道癌,乳腺癌,3.嘌呤核苷酸合成抑制剂嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤巯嘌呤(6-MP):S-期；4.核苷酸复原酶抑制剂核苷酸复原酶抑制剂 羟基脲羟基脲(hydroxycarbamide,HU):S-期；慢粒；黑
12、色素瘤。5.DNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂 阿糖胞苷阿糖胞苷(Ara-C):S-期；急非淋(急粒、单核细胞白血病)。甲氨蝶呤甲氨蝶呤(MTX):儿童急性白血病;宫颈癌,卵巢癌,绒癌,膀胱癌,鼻咽癌,前列腺癌。卡培他滨卡培他滨(capecitabine)儿童急淋(维持治疗),绒癌。硫鸟嘌呤 四、常用的抗恶性肿瘤药物四、常用的抗恶性肿瘤药物 2.影响影响DNA结构与功能的药物结构与功能的药物 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。作用机制：与作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团或蛋白质分子中亲核基团氨基、氨基、羧基、羟基、磷酸基羧基、羟基、磷酸基起
13、烷化反响起烷化反响交叉联结或脱嘌呤交叉联结或脱嘌呤 DNA链断裂或复制时碱基配对错码链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能结构和功能 损害损害/细胞死亡细胞死亡 1 烷化剂烷化剂 2.影响影响DNA结构与功能的药物结构与功能的药物 烷化剂烷化剂分类及代表药分类及代表药 环磷酰胺环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)：高效，速效，广谱。CYPP450 醛磷酰胺磷酰胺氮芥 DNA烷化；恶性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、塞替哌塞替哌(Thiotepa,TSPA)：乙撑亚胺类，乳腺癌,卵巢癌,肝癌;可注射和腔内给药。骨髓抑制。骨髓抑制，消化道，脱发；代谢物丙烯醛 化
14、学性膀胱炎。2.影响影响DNA结构与功能的药物结构与功能的药物 烷化剂烷化剂分类及代表药分类及代表药 白消安白消安(busulfan;马利兰马利兰,myleran):慢粒,原发性血小板增多症,真性红细胞增多症;久用肺纤维化(马利兰肺),闭经,睾丸萎缩。亚硝脲类亚硝脲类 卡莫司汀卡莫司汀(carmustine),洛莫司汀洛莫司汀(lomustine),司莫司汀司莫司汀(semustine);脂溶性高易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。骨髓抑制，肝毒性 2 破坏破坏DNA的抗生素类的抗生素类 博来霉素博来霉素(bleomycin):DNA结合结合DNA链断裂链断裂复制受阻；复制受阻；G2和和
15、M期；期；鳞状上皮癌，淋巴瘤鳞状上皮癌，淋巴瘤,睾丸癌睾丸癌,卵巢癌；卵巢癌；间质性肺炎间质性肺炎 纤维化。纤维化。2.影响影响DNA结构与功能的药物结构与功能的药物 丝裂霉素丝裂霉素(mitomycin)：生物复原烷化作用：生物复原烷化作用(与与DNA双链交叉双链交叉联结联结,抑制其复制抑制其复制;使使DNA断裂断裂);周期非特异性周期非特异性;广谱；消化系癌、肺癌、子宫颈癌、慢性白血病。广谱；消化系癌、肺癌、子宫颈癌、慢性白血病。毒性大毒性大.3）破坏破坏DNA的铂类的铂类 顺铂顺铂(cisplatin,DDP)：Pt2+与碱基与碱基(G、A、C)交叉联结；交叉联结；周期非特异性周期非特异
16、性,广谱广谱;口服无效口服无效,静注静注;睾丸、卵巢、膀胱癌睾丸、卵巢、膀胱癌;子宫内膜、头颈部癌；子宫内膜、头颈部癌；肾和耳毒性。肾和耳毒性。卡铂卡铂(carboplatin)2.影响影响DNA结构与功能的药物结构与功能的药物 依托泊苷依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷和替尼泊苷(teniposide)II；S和和G1期；期；(鬼臼毒素半合成衍生物鬼臼毒素半合成衍生物)睾丸癌、肺癌、儿童白血病睾丸癌、肺癌、儿童白血病(婴儿单核白婴儿单核白 4 拓朴异构酶拓朴异构酶I或或II抑制药抑制药 喜树碱喜树碱(camptothecine)和和羟喜树碱羟喜树碱:I;S期期,G2 M;胃肠癌、绒癌、急慢粒。胃肠癌、绒癌、急慢粒。3.干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成的药物合成的药物 放线菌素放线菌素D(dactinomycin)：G1期期;GC;阻止阻止RNA多聚多聚酶酶 肾母细胞瘤、绒癌、恶性葡萄胎。“放射召回肾母细胞瘤、绒癌、恶性葡萄胎。“放射召回.柔红霉素柔红霉素(daunorubicin)和多柔比星和多柔比星(doxorubicin):嵌入嵌入DNA S期；广谱急淋、急粒
