1、抗结核病药抗结核病药 Anti-tuberculosis drugs 结核病结核病 结核病是由结核分枝杆菌引起的结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可累及多个脏器慢性传染病，可累及多个脏器 全国现有结核病人全国现有结核病人 600万左右万左右 年死亡人数年死亡人数25万左右万左右 WHO估计全球每年发病人数约估计全球每年发病人数约800万人万人 特别是特别是HIV高发地区高发地区TB发病率高发病率高 遏制结核病行动刻不容缓！遏制结核病行动刻不容缓！结核病是一种古老的传染病，埃及木乃结核病是一种古老的传染病，埃及木乃伊中都曾发现过结核病发病的证据。伊中都曾发现过结核病发病的证据。2020世纪
2、世纪5050年代，随着抗结核的化疗药物问年代，随着抗结核的化疗药物问世，结核病的流行趋势在兴旺国家得到世，结核病的流行趋势在兴旺国家得到一定控制，但一定控制，但2020世纪世纪9090年代以来，结核年代以来，结核病呈现出卷土重来之势，目前全球平均病呈现出卷土重来之势，目前全球平均每年仍有约每年仍有约300300万人死于结核病。万人死于结核病。19931993年年世界卫生组织史无前例地宣布“全球结世界卫生组织史无前例地宣布“全球结核病处于紧急状态，核病处于紧急状态，19981998年再次发出年再次发出“遏制结核病行动刻不容缓的呼声，“遏制结核病行动刻不容缓的呼声，号召全球紧急行动起来，加强对结核
3、病号召全球紧急行动起来，加强对结核病的预防控制工作，还将的预防控制工作，还将3 3月月2424日定为世界日定为世界防治结核病日。防治结核病日。我国目前的结核病病人数量居世界第二位，每年因我国目前的结核病病人数量居世界第二位，每年因结核病死亡人数达结核病死亡人数达1313万，大大超过其他传染病死亡万，大大超过其他传染病死亡人数的总和。为控制我国严重的结核病疫情，我国人数的总和。为控制我国严重的结核病疫情，我国政府将结核病列为全国重点控制的传染病之一，进政府将结核病列为全国重点控制的传染病之一，进一步加强了结核病控制工作，积极在全国逐步推行一步加强了结核病控制工作，积极在全国逐步推行了世界卫生组织
4、推荐的包含“政府承诺、经费投入，了世界卫生组织推荐的包含“政府承诺、经费投入，发现并督导治疗传染性肺结核病人，建立完善的药发现并督导治疗传染性肺结核病人，建立完善的药品供给和监督评价系统的现代结核病控制策略。品供给和监督评价系统的现代结核病控制策略。现有绝大多数结核病治疗手段都是现有绝大多数结核病治疗手段都是5050年前左右开发年前左右开发出来的，随着结核分枝杆菌耐药菌株的增多，很多出来的，随着结核分枝杆菌耐药菌株的增多，很多传统抗结核病药物也不再有效，因此需要积极推进传统抗结核病药物也不再有效，因此需要积极推进新型抗结核病药的研制工作。新型抗结核病药的研制工作。人类对付结核的策略人类对付结核
5、的策略 结核结核 预防预防卡介苗卡介苗 治疗治疗抗结核药抗结核药 Anti-tuberculosis drugs 第一线药第一线药(疗效高、不良反响较少疗效高、不良反响较少)：异烟肼、：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺 第二线药第二线药(作用较弱或毒性较大作用较弱或毒性较大)：卡那霉素、：卡那霉素、阿米卡星、对氨基水杨酸、环丙沙星、氧氟沙阿米卡星、对氨基水杨酸、环丙沙星、氧氟沙星、链霉素、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、星、链霉素、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺。多用于对一线抗结核药产生耐药乙硫异烟胺。多用于对一线抗结核药产生耐药性时的替换治疗药性时的替换治疗药
6、 抗结核病药抗结核病药 异烟肼异烟肼 isoniazid,INH,rimifon,雷米封雷米封 1952 年年 异烟肼，又名雷米封。是最异烟肼，又名雷米封。是最常用的抗结核病药。常用的抗结核病药。是抗是抗TB作用最强的作用最强的首选药首选药【体内过程】【体内过程】1.1.吸收吸收 口服吸收快而完全，口服吸收快而完全，F F为为90%90%，12 12 小时达峰值浓度；小时达峰值浓度；2.2.分布分布 吸收后广泛分布于全身体液和组织中，吸收后广泛分布于全身体液和组织中，穿透力强，易透过血穿透力强，易透过血-脑屏障，也可透入细胞脑屏障，也可透入细胞内、关节腔、胸腹水以及纤维化或干酪化的内、关节腔、
7、胸腹水以及纤维化或干酪化的结核病灶中。结核病灶中。3.3.代谢代谢 异烟肼大局部在肝内乙酰化代谢灭活，异烟肼大局部在肝内乙酰化代谢灭活，其乙酰化速度决定于遗传因素，分为快代谢其乙酰化速度决定于遗传因素，分为快代谢型和慢代谢型两种，在我国人群中慢代谢型型和慢代谢型两种，在我国人群中慢代谢型约占约占25.6%25.6%，快代谢型者约占，快代谢型者约占49.3%49.3%，欧美国，欧美国家那么相反。家那么相反。快代谢型者快代谢型者t1/2 0.51.6 t1/2 0.51.6 小时，尿中乙酰化小时，尿中乙酰化异烟肼较多；慢代谢型者异烟肼较多；慢代谢型者 t1/2 25 t1/2 25 小时，小时，血
8、药浓度高，显效快，尿中游离异烟肼较多。血药浓度高，显效快，尿中游离异烟肼较多。异烟肼为肝药酶抑制剂，异烟肼为肝药酶抑制剂，4.4.排泄排泄 原型和代谢产物乙酰异烟肼、异烟原型和代谢产物乙酰异烟肼、异烟酸酸 由尿排泄，肾功能不全及老年患者无由尿排泄，肾功能不全及老年患者无需调需调 整剂量整剂量 快代谢型黄种人占快代谢型黄种人占50%：乙酰异烟肼：乙酰异烟肼 易致肝损害易致肝损害 异烟肼异烟肼 乙酰异烟肼肝损害乙酰异烟肼肝损害 乙酰化乙酰化 肝肝 慢代谢型黄种人占慢代谢型黄种人占26%：原型异烟肼：原型异烟肼 易致神经系统毒性易致神经系统毒性【抗菌作用】【抗菌作用】异烟肼对结核分枝杆菌有高度选择性
9、，抗异烟肼对结核分枝杆菌有高度选择性，抗菌力强，对生长旺盛的活动期结核分枝杆菌力强，对生长旺盛的活动期结核分枝杆菌有强大的杀灭作用，对静止期结核分枝菌有强大的杀灭作用，对静止期结核分枝杆菌有抑菌作用。低浓度抑菌杆菌有抑菌作用。低浓度抑菌(MIC 0.025(MIC 0.025 g/ml)g/ml)，高浓度杀菌，高浓度杀菌(10(10 g/mlg/ml对繁殖对繁殖期作用更强浸润性、急粟期作用更强浸润性、急粟 抗菌机制抗菌机制:可能是抑制分枝菌酸的合成，使结核分枝杆菌细可能是抑制分枝菌酸的合成，使结核分枝杆菌细胞壁合成受阻而导致细菌死亡，此酸是结核分枝胞壁合成受阻而导致细菌死亡，此酸是结核分枝杆菌
10、细胞所特有的重要成分，因此异烟肼对其他杆菌细胞所特有的重要成分，因此异烟肼对其他细菌无作用。细菌无作用。耐药性耐药性:单用时结核分枝杆菌单用时结核分枝杆菌易产生耐药性易产生耐药性，但，但耐药菌对耐药菌对人体毒力人体毒力降低降低，治疗仍有效，治疗仍有效，与其他抗结核病药与其他抗结核病药联合应用，能延缓耐药性的产生并增强疗效。联合应用，能延缓耐药性的产生并增强疗效。【临床应用】【临床应用】异烟肼是治疗各种类型结核病的首异烟肼是治疗各种类型结核病的首选药，除早期轻症肺结核或预防应用选药，除早期轻症肺结核或预防应用外，标准治疗必须与其他抗结核病药外，标准治疗必须与其他抗结核病药联合应用。用于急性粟粒性
11、结核和结联合应用。用于急性粟粒性结核和结核性脑膜炎应增大剂量，必要时采用核性脑膜炎应增大剂量，必要时采用静脉滴注。静脉滴注。【不良反响】【不良反响】1.1.神经系统毒性神经系统毒性 周围神经炎多见于慢代谢型患者，周围神经炎多见于慢代谢型患者，表现为手足麻木、震颤、共济失调、表现为手足麻木、震颤、共济失调、痛觉过敏、肌萎缩等；痛觉过敏、肌萎缩等；中枢神经系统毒性反响常因用药过中枢神经系统毒性反响常因用药过量所致量所致500 mg/d500 mg/d，或慢乙酰化，或慢乙酰化型型 ，表现为失眠、精神兴奋、神经，表现为失眠、精神兴奋、神经错乱、甚至惊厥错乱、甚至惊厥 ，偶见有中毒性脑病，偶见有中毒性脑
12、病或中毒性精神病。其发生可能与维生或中毒性精神病。其发生可能与维生素素B6B6的利用降低有关，同服维生素的利用降低有关，同服维生素B6B6可防治此反响。可防治此反响。2.肝毒性肝毒性 以以35岁以上及岁以上及快代谢型快代谢型患者较多见，患者较多见，为为乙乙酰异烟肼酰异烟肼所致，所致，可有暂时性转氨酶升高、可有暂时性转氨酶升高、黄黄疸、肝小叶坏死疸、肝小叶坏死。用药期间应定期检查肝功。用药期间应定期检查肝功能，能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意，肝功能不良患者慎用肝功能不良患者慎用。、CH 3 C N C N O H O H N C O H NH 2 C O O
13、H N C O H NH 2 CH 3(异烟肼)乙酰化(乙酰异烟肼)(水解)(乙酰肼)肝细胞变性和坏死肝细胞变性和坏死 NAT2 氧化 CYP2E1 异烟肼的肝脏代谢异烟肼的肝脏代谢 药物相互作用药物相互作用 1、肝药酶肝药酶抑制作用，抑制作用，苯妥英钠、双香苯妥英钠、双香 豆素、交感胺的血浓度豆素、交感胺的血浓度 2、VitB6、皮质激素皮质激素 本药疗效本药疗效 3、乙醇乙醇增加其肝毒性增加其肝毒性 利福平利福平rifampicin 1965 为利福霉素的人工半合成品为利福霉素的人工半合成品 橙红色橙红色 广谱抗菌广谱抗菌【体内过程】【体内过程】1.1.吸收吸收 利福平口服易吸收，利福平口
14、服易吸收，F F为为90%90%-95%95%，维持维持1212小时，食物及对氨基水杨酸可减少小时，食物及对氨基水杨酸可减少其吸收，故两药合用时应间隔其吸收，故两药合用时应间隔h h分别给药。分别给药。2.2.分布分布 吸收后分布于全身各组织，穿透吸收后分布于全身各组织，穿透力强，能进入细胞、脑脊液、胸腹水、结力强，能进入细胞、脑脊液、胸腹水、结核空洞、痰液及胚胎。核空洞、痰液及胚胎。3.3.消除消除 主要在肝内代谢去乙酰化为主要在肝内代谢去乙酰化为肝药酶诱导剂，可加快自身和其他药物的肝药酶诱导剂，可加快自身和其他药物的代谢代谢 ，从胆汁排泄，形成肝肠循环，约，从胆汁排泄，形成肝肠循环，约60
15、%60%经粪与尿排泄，代谢产物可将患者的经粪与尿排泄，代谢产物可将患者的尿、粪、泪液、痰、唾液等染成橘红色尿、粪、泪液、痰、唾液等染成橘红色 ，应预先告知病人应预先告知病人 【抗菌作用】【抗菌作用】抗菌谱抗菌谱 利福平抗菌谱广，对结核分枝杆利福平抗菌谱广，对结核分枝杆菌、麻风杆菌和革兰阳性球菌特别是耐药菌、麻风杆菌和革兰阳性球菌特别是耐药金葡菌都有很强的杀菌作用，链、肺金葡菌都有很强的杀菌作用，链、肺炎。对革兰阴性菌脑膜炎、变形、大炎。对革兰阴性菌脑膜炎、变形、大肠、流感、某些病毒和沙眼衣原体支肠、流感、某些病毒和沙眼衣原体支原体也有抑制作用。原体也有抑制作用。抗菌机制抗菌机制 是特异性地抑制
16、细菌依赖于是特异性地抑制细菌依赖于DNADNA的的RNARNA多聚酶，阻碍多聚酶，阻碍mRNAmRNA合成，对人和动合成，对人和动物细胞的物细胞的RNARNA多聚酶无影响。多聚酶无影响。耐药性耐药性 利福平单独应用易产生耐药性利福平单独应用易产生耐药性可能是可能是 RNARNA多聚酶多聚酶 亚单位突变，亚单位突变，结结合合，不宜单用，与其他药物合用有协，不宜单用，与其他药物合用有协同作用，并能延缓耐药性的产生同作用，并能延缓耐药性的产生 【临床应用】【临床应用】1.结核结核 主要与其他抗结核病药合用，治疗各种主要与其他抗结核病药合用，治疗各种结核结核病及重症患者。病及重症患者。2.麻风病麻风病 也用于治疗也用于治疗麻风病麻风病 3.耐药性金葡菌及其他敏感细菌所致的感染耐药性金葡菌及其他敏感细菌所致的感染。如。如肺肺炎、炎、肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道感染、肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道感染、细菌性脑膜炎等细菌性脑膜炎等,4.沙眼沙眼 外用治疗外用治疗沙眼沙眼及敏感菌所致的眼部感染及敏感菌所致的眼部感染 5.病毒性角膜病毒性角膜 炎炎。【不良反响】【不良反响】1.1.胃肠反响胃肠反响
