1、第第 44 44 章章 Antifungal Agents 1【目的要求】1、掌握抗真菌药的分类、作用和临床应用。2、了解抗病毒药的概况 2 第一节第一节 抗真菌药抗真菌药 致病性真菌几乎都是霉菌。根据侵犯人体部位的不同，临床上将致病真菌分为浅部真菌和深部真菌。真菌性肠炎即属于深部真菌病。浅部真菌(癣菌)仅侵犯皮肤、毛发和指(趾)甲，而深部真菌能侵犯人体皮肤、黏膜、深部组织和内脏，甚至引起全身播散性感染。深部真菌感染肠道即表现为真菌性肠炎。3 真菌感染性疾病 浅表真菌病 皮肤真菌病 皮下组织真菌病 系统性真菌病 4 5 真菌所致疾病与常用药物真菌所致疾病与常用药物 各种癣菌各种癣菌 新型隐球菌
2、新型隐球菌 白色念珠菌白色念珠菌 浅部真菌病浅部真菌病 (头、体、甲癣头、体、甲癣)深部真菌病深部真菌病 (脑膜、肺、脑膜、肺、心内膜炎心内膜炎)灰黄霉素灰黄霉素 制霉菌素制霉菌素 特比萘芬特比萘芬 咪咪 康康 唑唑 两性霉素两性霉素B B 咪咪 唑唑 类类 三三 唑唑 类类 6 抗真菌药抗真菌药 Antifungal agentsAntifungal agents 一、抗生素类一、抗生素类 二、唑类抗真菌药二、唑类抗真菌药 三、丙烯类抗真菌药三、丙烯类抗真菌药 四、嘧啶类抗真菌药四、嘧啶类抗真菌药 7 一、抗生素类一、抗生素类 灰黄霉素灰黄霉素(grifulvin)(grifulvin)作用
3、机制作用机制 渗入皮肤角质层与角渗入皮肤角质层与角蛋白结合，抑制蛋白结合，抑制 真菌有丝分裂，真菌有丝分裂，并干扰并干扰DNADNA合成，合成，阻止癣菌继续侵入，抑制阻止癣菌继续侵入，抑制各类癣菌。各类癣菌。给药途径给药途径 口服有效，外用无效口服有效，外用无效 不良反响不良反响 多、轻，与青霉素局部多、轻，与青霉素局部交叉过敏交叉过敏 为肝药酶诱导剂，为肝药酶诱导剂，双香豆素作用双香豆素作用 。8 两性霉素两性霉素B(amphotericin B)B(amphotericin B)药理作用：药理作用：多烯类多烯类,广谱广谱,对深部真菌作用强大对深部真菌作用强大 首选首选治疗深部真菌感染。治疗
4、深部真菌感染。作用机制：作用机制：选择性与真菌细胞膜选择性与真菌细胞膜麦角固醇麦角固醇结合，结合，使通透性增加而死亡。高浓度杀菌。使通透性增加而死亡。高浓度杀菌。对细菌无效，对哺乳动物对细菌无效，对哺乳动物 RCRC、肾小管、肾小管 上皮有毒性上皮有毒性。9【临床应用临床应用】1.1.静滴静滴用于治疗用于治疗深部真菌感染深部真菌感染 2.2.口服口服用于用于肠道真菌感染肠道真菌感染 3.3.局部应用局部应用治疗治疗表浅部真菌感染表浅部真菌感染 10 【不良反响】【不良反响】毒性较大毒性较大 1.1.急性毒性急性毒性:发热、寒战、头痛、恶心、呕吐发热、寒战、头痛、恶心、呕吐.静滴前可用静滴前可用
5、解热镇痛药、抗组胺药解热镇痛药、抗组胺药 及糖皮质激素及糖皮质激素预防。预防。2.2.肝肾损害肝肾损害:肝肾功能不良者慎用肝肾功能不良者慎用 3.3.其其 他他:贫血，低血压，低血钾，低血镁贫血，低血压，低血钾，低血镁,血栓性静脉炎血栓性静脉炎 4.4.定期查血钾、血尿常规、肝肾功能和心电图检查，定期查血钾、血尿常规、肝肾功能和心电图检查，及时调整剂量。及时调整剂量。11 制霉菌素制霉菌素nystatinnystatin 1、抗真菌作用抗真菌作用 与与 两性霉素两性霉素B相似。相似。2、局部用药治疗皮肤、粘膜浅表真菌感染；、局部用药治疗皮肤、粘膜浅表真菌感染；PO用于肠道白色念珠菌感染。用于肠
6、道白色念珠菌感染。3、毒性大，不宜注射。、毒性大，不宜注射。PO致胃肠反响；局致胃肠反响；局部外用不良反响少，常用。部外用不良反响少，常用。12 二、唑类抗真菌药二、唑类抗真菌药 一咪唑类一咪唑类imdazoleimdazole 克霉唑克霉唑clotrimazoleclotrimazole 咪康唑咪康唑miconazole,miconazole,达克宁达克宁 酮康唑酮康唑(ketoconazole(ketoconazole 二三唑类二三唑类triazoletriazole 氟康唑氟康唑fluconazolefluconazole 伊曲康唑伊曲康唑itraconazoleitraconazole
7、 13【作用机制作用机制】抑制真菌抑制真菌P P450450酶，抑制真菌细胞膜酶，抑制真菌细胞膜 麦角固醇合成，使通透性增加。麦角固醇合成，使通透性增加。【临床应用临床应用】浅部浅部酮康唑酮康唑(首选首选),),克霉唑克霉唑,咪康唑咪康唑 深部深部氟康唑氟康唑/伊曲康唑伊曲康唑(首选首选)浅部、深部浅部、深部伊曲康唑伊曲康唑 14 三、丙烯类抗真菌三、丙烯类抗真菌药药 特比萘芬特比萘芬terbinafineterbinafine 作用机制作用机制 选择性抑制真菌膜的鲨烯选择性抑制真菌膜的鲨烯环氧酶，环氧酶，抑制麦角固醇合成。抑制麦角固醇合成。癣菌癣菌杀菌作用，念珠菌杀菌作用，念珠菌抑抑菌菌 临
8、床应用临床应用 主要用于浅部真菌病主要用于浅部真菌病popo或外用或外用 不良反响不良反响 轻轻,有胃肠反响、皮疹等。有胃肠反响、皮疹等。15 四、嘧啶类抗真菌药四、嘧啶类抗真菌药 氟胞嘧啶氟胞嘧啶 (flucytosine)(flucytosine)作用机制作用机制:转变为转变为氟尿嘧啶氟尿嘧啶，1)1)抑制抑制胸腺嘧啶核苷合成酶胸腺嘧啶核苷合成酶,干扰干扰DNADNA合成合成;2)2)掺入真菌掺入真菌RNARNA，影响蛋白质合成。，影响蛋白质合成。临床应用临床应用:合用两性霉素合用两性霉素B B治疗治疗隐球菌脑膜炎隐球菌脑膜炎 16 第二节第二节 抗病毒药物抗病毒药物 病毒是一类不具细胞结
9、构，具有遗传、复制等生命特征的微生物。个体微小，结构简单，只含单一核酸DNA/RNA，必须在活细胞内寄生并以复制方式增殖。多数要用电子显微镜才能观察到。17 分类 一、抗流感病毒药 二、抗疱疹病毒药 三、抗艾滋病病毒药 四、其他抗病毒药 18 流感病毒 流行性感冒病毒，简称流感病毒，属正粘液病毒科，分甲、乙、丙三型呈球形或丝状，直径80120nm，三型病毒具有相似的生化和生物学特征。是一种造成人类及动物患流行性感冒的RNA病毒。在分类学上，流感病毒属于正黏液病毒科，它会造成急性上呼吸道感染，并借由空气迅速的传播，在世界各地常会有周期性的大流行。流行性感冒病毒在免疫力较弱的老人与小孩及一些免疫失
10、调的病人会引起较严重的病症，如肺炎或是心肺衰竭等。19 抗流感病毒药 流感病毒基质蛋白流感病毒基质蛋白2 2离子通道抑制剂离子通道抑制剂 代表药物：金刚烷胺、金刚乙胺代表药物：金刚烷胺、金刚乙胺 神经氨酸酶抑制剂神经氨酸酶抑制剂 代表药物：奥司他韦代表药物：奥司他韦(商品名达菲商品名达菲)20 金刚烷胺 金刚烷胺是美国批准的第1种抗病毒药【药理作用】本品能特异性地抑制甲型流感病毒，干扰病毒进入细胞，阻止病毒核酸的释放和抑制病毒装配，从而影响病毒的复制。【临床应用】本品主要用于亚洲甲型流感的防治，对乙型流感无效。预防用于与流感患者密切接触的人，特别适用于在医院及团体单位使用，特别当该病毒的抗原变
11、异株引起流感大流行而流感疫苗一时尚不能使用时，该药的应用价值更大。不影响流感疫苗的免疫反响，所以病人可以同时使用疫苗。也用于治疗震颤麻痹。21【不良反响及防治】用于预防流感时剂量较小，不良反响少见。短期或长期使用金刚烷胺，大多数病人都能耐受。中枢神经系统副作用易通过血脑屏障是最常见的不良反响，包括思考困难，精神混乱，眩晕，幻觉，焦虑和失眠。这些病症较轻，常在治疗后不久即产生，停药后可以逆转。也可出现视网膜炎、直立性低血压、充血性心力衰竭和尿潴留等。偶可见到白细胞减少和中性白细胞减少。22 达菲 达菲为罗氏制药独家生产的抗流感药物，其通用名称为磷酸奥司他韦Oseltamivirphosphate
12、。奥司他韦Oseltamivir于1999年在瑞士上市，2001年10月在我国上市。达菲是一种非常有效的流感治疗用药，并且可以大大减少并发症主要是气管与支气管炎、肺炎、咽炎等的发生和抗生素的使用，因而是目前治疗流感的最常用药物之一，也是公认的抗禽流感、甲型H1N1病毒最有效的药物之一。23 磷酸奥司他韦(商品名达菲)是强效、高选择性的流感病毒神经氨酸酶(NA)抑制剂，主要通过干扰病毒从被感染的宿主细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。该药通过口服应用，在体内代谢转化为具有药理活性的代谢物，半衰期较长，因此服用较方便，可以一天两次口服。临床研究显示，奥司他韦可降低疾病的持续时间，减轻疾病
13、的严重程度，减少发热持续时间，降低并发症(如气管炎、鼻窦炎、中耳炎、咽喉炎等)的发生率。主要不良反响为恶心、呕吐，病症为一过性，常在首次服用时发生。24 抗疱疹病毒药 阿昔洛韦阿昔洛韦aciclovir,aciclovir,无环鸟苷无环鸟苷 8080年代研制出核苷类药物，是美国年代研制出核苷类药物，是美国FDAFDA批准用于治疗疱疹病毒批准用于治疗疱疹病毒感染的第一个新药。也是目前临床应用最多的抗疱疹病毒药感染的第一个新药。也是目前临床应用最多的抗疱疹病毒药物。物。【药理作用】人工合成无环嘌呤核苷酸类似物，其抗病毒活【药理作用】人工合成无环嘌呤核苷酸类似物，其抗病毒活性依赖于感染细胞内转化成的
14、三磷酸衍生物。疱疹病毒可在性依赖于感染细胞内转化成的三磷酸衍生物。疱疹病毒可在受感染的细胞内产生一种特殊的胸腺嘧啶激酶，而无环鸟苷受感染的细胞内产生一种特殊的胸腺嘧啶激酶，而无环鸟苷易被遭受疱疹病毒感染的细胞所吸收，依靠胸腺嘧啶激酶的易被遭受疱疹病毒感染的细胞所吸收，依靠胸腺嘧啶激酶的作用，最后形成无环鸟苷三磷酸盐，对作用，最后形成无环鸟苷三磷酸盐，对DNADNA多聚酶产生强大的多聚酶产生强大的抑制作用，抑制抑制作用，抑制HSVHSV的的DNADNA链的延长，对细胞的链的延长，对细胞的DNADNA链也有轻度链也有轻度抑制作用。可加速皮损愈合、减轻疼痛、缩短病程并抑制作用。可加速皮损愈合、减轻疼
15、痛、缩短病程并PHNPHN的疼的疼痛程度和发生率，充分证明无环鸟苷是一种平安有效的抗疱痛程度和发生率，充分证明无环鸟苷是一种平安有效的抗疱疹病毒药物。疹病毒药物。25 阿昔洛韦阿昔洛韦【适应证】HSV-、HSV-、VZV、EBV、CMV治疗，对 HBV也有作用。主要用于单纯疱疹病毒感染和免疫缺陷患者的水痘带状疱疹病毒感染。【体内过程】口服生物利用度低，仅有15%30%，血浆蛋白结合率低，分布全身各组织，肾脏排泄。【不良反响】有轻度胃肠反响；神经毒性；肾损害，无环鸟苷结晶尿症诱发的肾病一般是可逆的，多见于快速静滴、脱水或原有肾损害时；不能与青霉素、丙磺舒、头孢菌素合用，以免增加毒性。26 抗艾滋
16、病病毒药 核苷类逆转录酶抑制剂 非核苷类逆转录酶抑制剂 蛋白酶抑制剂 27 核苷类逆转录酶抑制剂 齐多夫定 抑制病毒DNA的合成及病毒DNA链的延伸。是第一个上市的抗HIV药，治疗AIDS首选，是第一个上市的抗HIV药，治疗AIDS首选，可降低HIV感染患者的发病率，并延长其存活期；可显著减少HIV从感染孕妇到胎儿的子宫转移发生率。还可治疗HIV诱导的痴呆和血栓性血小板减少症。1987年FDA批准上市的第一个治疗艾滋病有效药物。28 齐多夫定 药理作用】进入宿主细胞后，因细胞中酶的作用转化成活性型三磷酸齐多夫定，后者竞争性抑制HIV病毒的逆转录酶，抑制病毒DNA的合成、运送和整合至宿主细胞核，而抑制病毒复制。【适应证】为各期艾滋病患者包括3个月以上婴儿的首选药物。【不良反响】主要不良反响为抑制骨髓，患者可出现贫血、粒细胞减低，但对巨核细胞影响小。29 非核苷类逆转录酶抑制剂 奈韦拉平是HIV-1的非核甘类逆转录酶抑制剂.奈韦拉平与HIV-1的逆转录酶直接连接并且通过使此酶的催化端破裂来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性。奈韦拉平与其它抗逆转录病毒药物合用治疗H-1感染。单用此
