1、1 第三节第三节 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 和金属抗肿瘤药物和金属抗肿瘤药物 Anticancer Antibiotics 2 抗肿瘤抗生素是由抗肿瘤抗生素是由微生物产生微生物产生的具有的具有 抗肿瘤活性的化学物质抗肿瘤活性的化学物质 现已发现多种抗肿瘤抗生素现已发现多种抗肿瘤抗生素 大多是大多是直接作用于直接作用于DNA或嵌入或嵌入DNA干干扰模板扰模板 细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物 概述概述 3 多肽类抗生素多肽类抗生素 放线菌素放线菌素D 博莱霉素博莱霉素 蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素 盐酸多柔比星盐酸阿霉素盐酸多柔比星盐酸阿霉素 米托蒽醌米托蒽醌 分类分类 4 Dactinom
2、ycin D 更新霉素更新霉素 L-M evalOL-ThrD-ValL-ProSarONOOONH2L-M evalOL-ThrD-ValL-ProSar多肽类抗生素多肽类抗生素放线菌素放线菌素D 5 1、结构特点结构特点 两个多肽酯环两个多肽酯环 由由L-苏氨酸苏氨酸L-Thr、D-缬氨酸缬氨酸D-Val、L-脯氨酸脯氨酸L-Pro、N-甲基甘氨酸甲基甘氨酸Sar、L-N-甲基缬氨酸甲基缬氨酸L-Meval组成组成 与母核通过羧基与多肽侧链相连与母核通过羧基与多肽侧链相连 3-氨基氨基-1，8-二甲基二甲基-2-吩恶嗪酮吩恶嗪酮-4，5-二甲酸二甲酸 L-M evalOL-ThrD-Val
3、L-ProSarONOOONH2L-M evalOL-ThrD-ValL-ProSar多肽类抗生素多肽类抗生素放线菌素放线菌素D 6 2、来源来源 从放线菌从放线菌S.Parvullus和和179号菌株培养号菌株培养 液中提取出液中提取出 属于放线菌素族的一种抗生素属于放线菌素族的一种抗生素 多肽类抗生素多肽类抗生素放线菌素放线菌素D 7 3、性状性状 本品为鲜红色或红色结晶，或橙红色结本品为鲜红色或红色结晶，或橙红色结 晶性粉末；无臭；有引湿性晶性粉末；无臭；有引湿性 遇光极不稳定遇光极不稳定 在乙醇溶液中显在乙醇溶液中显左旋性左旋性 多肽类抗生素多肽类抗生素放线菌素放线菌素D 8 4、作用
4、机制、作用机制 Dactinomycin D与与DNA结合能力较强，结结合能力较强，结 合的方式可逆合的方式可逆 抑制以抑制以DNA为模板的为模板的RNA多聚酶，从而多聚酶，从而抑制抑制 RNA的合成的合成 结合的方式可能是结合的方式可能是 通过其母核吩噁嗪酮嵌入通过其母核吩噁嗪酮嵌入DNA的碱基对之间，的碱基对之间，和碱基对形成氢键和碱基对形成氢键 肽链侧位于肽链侧位于DNA双螺旋的小沟内双螺旋的小沟内 多肽类抗生素多肽类抗生素放线菌素放线菌素D 9 5、嵌入、嵌入DNA中的作用机制中的作用机制 A：正常的：正常的DNA结构结构 B：药物浅色局部嵌入：药物浅色局部嵌入DNA后的情况，引起后的
5、情况，引起DNA的形状和长度改变的形状和长度改变 C：Dactinomycin D嵌入嵌入DNA中的情况，中的情况，AC为为母核嵌入母核嵌入DNA的碱基对之间，的碱基对之间，、分别为二个环分别为二个环肽结构，伸入肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内双螺旋的小沟内 ABC多肽类抗生素多肽类抗生素放线菌素放线菌素D 10 6、临床应用、临床应用 治疗恶性淋巴肿瘤、霍奇金病、肾母细胞瘤、治疗恶性淋巴肿瘤、霍奇金病、肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等 多肽类抗生素多肽类抗生素放线菌素放线菌素D 11 二、蒽醌类抗生素二、蒽醌类抗生素 七十年代开展起来的抗肿瘤抗生素七十年代开展
6、起来的抗肿瘤抗生素 主要代表是阿霉素主要代表是阿霉素Doxorubicin和柔和柔 红霉素红霉素Daunorubicin 蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素 12 盐酸多柔比星盐酸阿霉素盐酸多柔比星盐酸阿霉素 Doxorubicin Hydrochloride OOOOOHOHHOOHNH2OHOOH蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素阿霉素阿霉素 13 1、来源、来源 多柔比星是多柔比星是Streptomyces peucetium var.caesius产生的产生的蒽环蒽环糖苷抗生素糖苷抗生素 OOOOOHOHHOOHNH2OHOOH蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素阿霉素阿霉素 14 2、结构特点、结构特点 脂溶性蒽脂
7、溶性蒽 环配基环配基 OOOOOHOHHOOHNH2OHOOH易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性 水溶性柔水溶性柔 红糖胺红糖胺 碱性氨基碱性氨基 酸性酚羟基酸性酚羟基 蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素阿霉素阿霉素 15 3、作用机制、作用机制 主要作用于主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用，产生抗肿瘤作用 结构中的蒽醌嵌合到结构中的蒽醌嵌合到DNA中中 每每6个碱基对嵌入个碱基对嵌入2个蒽醌环个蒽醌环 蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向 氨基糖位于氨基糖位于DNA的小沟处的小沟处 D环插到大沟部位环插到大沟部位 嵌入
8、作用使碱基对之间的距离由原来的嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的 0.34nm增至增至0.68nm，因而引起因而引起DNA的裂解的裂解 蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素阿霉素阿霉素 16 4、临床应用、临床应用 广谱的抗肿瘤药物广谱的抗肿瘤药物 主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺 癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤 蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素阿霉素阿霉素 17 5、结构改造、结构改造 以蒽醌为母核，用有氨基或烃胺基的以蒽醌为母核，用有氨基或烃胺基的 侧链代替氨基糖，有可能保持活性而减小侧链代替氨基糖，有可能保持活性而减小心脏毒性心脏毒性 氨基或烃胺基侧链起稳定
9、作用，使化合物氨基或烃胺基侧链起稳定作用，使化合物 易于嵌入易于嵌入DNA的平面结构的平面结构 蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素阿霉素阿霉素 18 米托蒽醌米托蒽醌 Mitoxantrone，Novantrone OOOHOHHNHNNHOHHNOH蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素米托蒽醌米托蒽醌 19 临床应用临床应用 米托蒽醌是细胞周期非特异性药物，能抑米托蒽醌是细胞周期非特异性药物，能抑 制制DNA和和RNA合成合成 抗肿瘤作用是阿霉素的抗肿瘤作用是阿霉素的5倍，心脏毒性较小倍，心脏毒性较小 用于治疗晚期乳腺癌，非何杰金氏病淋巴用于治疗晚期乳腺癌，非何杰金氏病淋巴 瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发瘤和成
10、人急性非淋巴细胞白血病复发 蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素米托蒽醌米托蒽醌 20 丝裂菌素丝裂菌素C自力霉素自力霉素 来源来源放线菌培养液放线菌培养液 作用机制作用机制经体内代谢生成具有经体内代谢生成具有双双功能的烷化剂功能的烷化剂，抑制，抑制DNA的合成。的合成。蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素自力霉素自力霉素 OOH2NH3CNOH2NOHO C H3HN HH21 丝裂菌素丝裂菌素C 理化性质理化性质 遇酸碱日光均不稳定遇酸碱日光均不稳定 水溶液不稳定水溶液不稳定 临床应用临床应用 对各种腺癌有效，治疗胃对各种腺癌有效，治疗胃腺癌症腺癌症 毒性大毒性大 蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素自力霉素自力霉素 OOH
11、2NH3CNOH2NOHO C H3HN HH22 三、金属顺铂配合物抗肿瘤药三、金属顺铂配合物抗肿瘤药 1969年发现，具有抗肿瘤活性。年发现，具有抗肿瘤活性。1971年，临床证实顺铂具有强烈的抗年，临床证实顺铂具有强烈的抗肿瘤活性，并合成系列化合物。肿瘤活性，并合成系列化合物。金属抗肿瘤药物金属抗肿瘤药物 23 顺铂顺铂 公认的治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。公认的治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。对膀胱癌、前列腺癌、肺癌等具有较好的疗效。对膀胱癌、前列腺癌、肺癌等具有较好的疗效。副作用严重副作用严重 损伤肾脏和抑制骨髓损伤肾脏和抑制骨髓 研究趋势研究趋势 寻找高效低毒的药物、构效关系和抗肿瘤作用机制。寻找高效低毒的药物、构效关系和抗肿瘤作用机制。PtH3NH3NClCl顺顺 式式 二二 氯氯 二二 氨氨 合合 铂铂金属抗肿瘤药物金属抗肿瘤药物顺铂顺铂 24 碳铂碳铂 治疗小细胞肺癌效果比顺铂效果好。治疗小细胞肺癌效果比顺铂效果好。与顺铂没有交叉抗药性与顺铂没有交叉抗药性 毒性毒性 毒性较低，主要是骨髓抑制毒性较低，主要是骨髓抑制 PtH3NH3NOOCCOO碳碳 铂铂金属抗肿瘤药物金属抗肿瘤药物碳铂碳铂
