1、索坦治疗国人晚期肾癌临床数据解读索坦治疗国人晚期肾癌临床数据解读 【单位】【演讲者】【日期】过去过去10年肾癌治疗得到了快速的开展年肾癌治疗得到了快速的开展 1.Snow M,et al.Urology 1982;20:177.2.Latif F,et al.Science 1993;260:1317-1320.3.Yang J,et al.N Engl J Med 2003;349:427-434.细胞因子：免疫治疗：IL-2与 IFN-首度报告活性1 描述了预后因素 FDA批准 贝伐单抗+IFN-FDA批准Temsirolimus 分离到VHL肿瘤抑制基因：发现了首个导致肾癌和其他肿瘤的
2、部分遗传性的基因2 FDA基于 2期研究数据 批准高剂量IL-2 贝伐单抗：在肾癌中证实 具有活性的 抗血管生成药物 FDA批准VEGFR TKI：索拉非尼与舒尼替尼 FDA批准 依维莫司 FDA批准 Pazopanib IFN-=干扰素-;IL-2=白介素-2;VHL=Von Hippel-Lindau;TKI=酪氨酸激酶抑制剂;VEGFR=VEGF受体 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 1980s 1990s 2000s 10 11 12 FDA批准 Axi
3、tinib 靶向药物治疗mRCC改善了PFS 中位中位 PFS(月月)细胞因子时代15 靶向药物时代15 511 35 0 2 4 6 8 10 12 1.Rini BI,et al.J Clin Oncol 2022;26:54228;2.Escudier B,et al.Lancet 2022;370:210311;3.Escudier B.Cancer 2022;14:3259;4.Motzer RJ,et al.J Clin Oncol Epub ahead of print 2022 Jun 1;5.Escudier B,et al.N Engl J Med 2022;356:125
4、34 PFS=无病生存期；mRCC=转移性肾细胞癌 靶向药物治疗mRCC改善了OS 1926 月月 13 月月 0 5 10 15 20 25 30 1.Coppin C,et al.Cochrane Collaboration 2022;2.Escudier B,et al.N Engl J Med 2022;356:12534;3.Bayer Healthcare.Nexavar(sorafenib)Summary of Product Characteristics,2022;4.Escudier B,et al.Lancet 2022;370:210311;5.Motzer RJ,et
5、 al.J Clin Oncol Epub ahead of print 2022 Jun 1 靶向药物治疗前1 靶向药物治疗时代25 中位中位 OS(月月)OS=总生存期；mRCC=转移性肾细胞癌 靶向药物治疗mRCC提高了 ORR 5 5 1147%213%0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1.Rini BI,et al.J Clin Oncol 2022;26:54228;2.Escudier B,et al.Lancet 2022;370:210311;3.Escudier B.Cancer 2022;14:3259;4.Motzer RJ,et al.
6、J Clin Oncol Epub ahead of print 2022 Jun 1;5.Escudier B,et al.N Engl J Med 2022;356:12534 靶向药物治疗前15 靶向药物治疗时代15 ORR(%)x ORR=客观缓解率；mRCC=转移性肾细胞癌；PR=局部缓解；CR=完全缓解 x ORR=PR+CR 中国肾癌靶向治疗纵览中国肾癌靶向治疗纵览 近6年靶向治疗药物已经取代细胞因子 IFN-和高剂量IL-2成为晚期肾癌的标准治疗4，5，6，8，9 索坦在ORR、PFS、OS和QoL 等四个方面全面超越IFN-，成为一线治疗新标准6 4.Rini BI,et a
7、l.J Clin Oncol 2022;26:54228;5.Escudier B,et al.Lancet 2022;370:210311;6.Motzer RJ,et al.N Engl J Med 2022;356:11524;7.Coppin C,et al.Cochrane Collaboration 2022;8.Mulders P.Eur Urol Suppl 2022;7:57984;9.Ljungberg B,et al.European Association of Urology,2022 mRCC=转移性肾细胞癌;RCC=肾细胞癌;PFS=无进展生存期；OS=总生存期，
8、QoL=生活质量 VEGF PDGF 血管通透性 细胞生存、增殖和迁移 血管形成和成熟 VEGFR PDGFR VEGF PDGF 血管内皮细胞 周细胞/成纤维细胞/血管平滑肌 索坦 VHL 蛋白质功能丧失 Mendel DB,et al.Clin Cancer Res 2003;9:32737 索坦抑制VEGFR 和 PDGFR，具有抗血管生成和抗肿瘤效应 VEGFR=血管内皮生长因子受体；PDGFR=血小板源性生长因子受体；VHL=von Hippel-Lindau；VEGF=血管内皮生长因子；PDGF=血小板源性生长因子；RCC=肾细胞癌 索坦抗血管生成与抗肿瘤双重抑制作用索坦抗血管生成
9、与抗肿瘤双重抑制作用 最新最新NCCN肾癌临床实践指南肾癌临床实践指南(2022.V2)推荐推荐 8 8 索坦一类证据推荐一线使用 自2022年NCCN指南起，不推荐IFN-一线使用 复发或IV期因内科或外科原因不能切除的患者 索坦一线治疗中国转移性肾细胞癌患者索坦一线治疗中国转移性肾细胞癌患者 单臂、开放、多中心、单臂、开放、多中心、IV期临床研究期临床研究 将答复上述问题将答复上述问题 索坦能否重复国外III期临床研究中优良的有效性和平安性 索坦 50 mg/d，口服，4/2方案 是否适合中国患者 索坦的毒副反响谱是否存在东西方人群的差异 开放、单臂、多中心临床研究设计开放、单臂、多中心临
10、床研究设计 开放、单臂、多中心、IV期临床研究评价索坦一线治疗中国mRCC患者的疗效及平安性 转移性肾细胞癌转移性肾细胞癌 组织学确诊有透明细胞成分组织学确诊有透明细胞成分 既往未经系统治疗既往未经系统治疗 ECOG PS 0 or 1 索坦索坦 50 mg/天，口服天，口服 连用连用4周，停用周，停用2周周 N=105 主要终点主要终点:无进展生存期无进展生存期(PFS)次要终点：客观缓解率次要终点：客观缓解率ORR，总生存期，总生存期OS，一年，一年生存率，平安性指标生存率，平安性指标 第二次中期分析的根本信息第二次中期分析的根本信息 伦理委员会批准时间：2022年5月 FSFV：2022
11、年7月2日 第一次中期分析数据截止日期：2022年8月31日 第二次中期分析数据截止日期：2022年2月1日 2次中期分析间隔时间为17个月 由于仍有超过50%的患者存活，该研究的随访仍在进行中 FSFV：First Subject First Visit 入选标准入选标准 18岁 ECOG 0-1 经病理组织学检查，确诊具有透明细胞成分的转移性肾细胞癌，且无法手术治疗 转移性肾癌，一线治疗 有可测量病灶 血常规、肝肾功能、凝血功能等根本正常 心脏超声：LVEF 正常值低限(LLN)签署知情同意书 排除标准排除标准 无透明细胞成分的肾细胞癌 既往接受针对转移性肾癌的治疗 既往辅助治疗结束至入组
12、的时间少于6个月 入组前4周内接受大手术或放疗 中枢神经系统病变：脑转移、脊髓压迫等 入组前12个月内有：心梗、不稳定心绞痛、脑血管意外等严重心脑血管疾病 既往存在甲状腺功能明显异常 剂量调整剂量调整 毒性反响1/2级：维持原剂量水平 毒性反响3级：停药至毒性1级(非血液学毒性)或2级(血液学毒性)后，开始原剂量水平治疗。假设再次出现3级反响，那么下调1个剂量水平 毒性反响4级：停药至毒性1级(非血液学毒性)或2级(血液学毒性)后，下调1个剂量水平开始治疗 研究步骤研究步骤 定期复查甲状腺功能、凝血功能 定期复查心电图、心脏超声(LVEF)每周期1次CT/MRI评效(RECIST标准)定期复查
13、血常规、肝肾功能 定期评估ECOG、生命体征 入组患者基线特征，入组患者基线特征，105例均为中国例均为中国RCC患者患者 男男 女女 合计合计 患者数患者数(%)N=79(75.2)N=26(24.8)N=105(100)年龄年龄(years)平均数平均数(SD)55.8(12.2)51.0(14.4)54.6(12.9)范围范围 17-77 19-73 17-77 Body Mass Index(kg/m2)平均数平均数(SD)24.1(3.8)23.1(3.1)23.9(3.7)范围范围 17.2-39.7 17.6-31.9 17.2-39.7 体重体重(kg)平均数平均数(SD)69
14、.7(13.0)59.9(9.0)67.3(12.8)范围范围 47.0-130.0 45.0-88.0 45.0-130.0 105例患者平均年龄例患者平均年龄54.6岁岁 平均年龄（范围）平均年龄（范围）54.6 岁岁（1777岁）入组时的疾病分期入组时的疾病分期 TX-40.0%T0-16.2%T1-14.3%T2-5.7%T3-15.2%T4-5.6%NX-16.2%N0-57.1%N1-6.7%N2-19.0%N3-1.0%M0-1.9%M1-98.1%转移性疾病的部位转移性疾病的部位 肺肺 80(76.2%)淋巴结淋巴结 61(58.1%)肝肝 16(15.2%)骨骨 23(21.
15、9%)转移性病灶的个数转移性病灶的个数 1个：个：34例例(32.4%)3个：个：19例例(18.1%)2个：个：33例例(31.4%)4个：个：19例例(18.1%)ECOG 评分评分 0分：分：48例（例（45.7%）1分：分：57例（例（54.3%）索坦索坦50mg 4/2 方案方案 治疗持续时间为治疗持续时间为244.7天天 第一次中期分析第一次中期分析（2009年年8月月31日）日）第二次中期分析第二次中期分析（2011年年2月月1日）日）治疗持续时间（天）平均值(标准差)133.5(63.84)244.7（173.8）中位值(范围)140(5 to 252)224（5 to 616
16、）第2次中期分析时，患者治疗持续时间为244.7天 第二次中期分析时第二次中期分析时PFS为为58.1周周13.5月月 第一次中期分析第一次中期分析（2009年年8月月31日）日）第二次中期分析第二次中期分析（2011年年2月月1日）日）PFS 超过50%的患者未进展，需要继续随访 58.1周（周（13.5月）月）OS 由于50%以上的患者仍然存活，需要继续随访 由于50%以上的患者仍然存活，需要继续随访 ORR 29.4%31.1%疾病控制率 79.4%76.7%一年生存率 77.2%71.8%xDCR(疾病控制率定义为疾病控制率定义为CR+PR+SD 两次中期分析两次中期分析ORR 一致，一致，29.4%vs.31.1%第二次中期分析第二次中期分析 评价结果评价结果 N=103 病例数，比例病例数，比例 CR 1（0%）PR 31（30.1%）SD 47（45.6%）PD 18（17.5%）ORR 32（31.1%）DCR*79（76.7%）xDCR(疾病控制率定义为疾病控制率定义为CR+PR+SD 第一次中期分析时，第一次中期分析时，ORR为为29.4%国人国人AE与国外研究的差
