1、1 线粒体疾病疾病 Inheritance of Inheritance of Mitochondrail diseasesMitochondrail diseases 1894年年，Altmann发现动物细胞中线粒体发现动物细胞中线粒体 1897年年，正式命名为正式命名为mitochondrion(线粒体线粒体)1963年年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在在鸡胚中发现线粒体中存在DNA，Schatz别离到完整的线粒体别离到完整的线粒体DNA 1981年年，测定人测定人mtDNA的的DNA序列序列-剑桥序剑桥序列列 1987年年，Wallac提出提出mtDNA突变可引起疾病突变可引起疾病 1
2、988年年，首次报道首次报道mtDNA突变突变 mtDNAmtDNA结构特点：结构特点：一般：数百一般：数百mt/mt/细胞细胞 210210个拷贝个拷贝/mt/mt 环状双链环状双链DNADNA，外重，外重(H)(H)，内轻，内轻L)L)16569bp16569bp 3737个基因：个基因：2rRNA2rRNA基因；基因；22tRNA22tRNA基因；基因；13mRNA13mRNA基因。参图基因。参图 mtDNAmtDNA无内含子，无内含子，两个复制起点，两个启动子两个复制起点，两个启动子 无损伤修复系统无损伤修复系统 第一节第一节 mtDNAmtDNA结构特点与遗传特征结构特点与遗传特征
3、Mitochondrial DNA from an oocyte D D环复制环复制 1.mtDNA1.mtDNA具有半自主性具有半自主性 mtDNA具有两个复制起点，分别起始复制H、L链。线粒体内具有独立的蛋白质表达系统 维持线粒体结构和功能的主要大分子复合物和大多数氧化磷酸化酶亚单位由核基因编码。线粒体遗传病的传递和传递规律线粒体遗传病的传递和传递规律 线粒体的半自主性线粒体的半自主性 Complex Subunits Nuclear mtDNA 41 34 7 4 4 0 11 10 1 13 10 3 ATPase 14 12 2 合计合计 87 70 13 2.2.线粒体基因组所用遗
4、传密码线粒体基因组所用遗传密码和通用密码不同和通用密码不同 核核DNADNA与与mtDNAmtDNA密码子差异密码子差异 密码子密码子 核核DNADNA mtDNAmtDNA UGA UGA 终止终止 色氨酸色氨酸 AGA,AGG AGA,AGG 精氨酸精氨酸 终止终止 AUAAUA 异亮氨酸异亮氨酸 甲硫氨酸甲硫氨酸 AAAAAA 赖氨酸赖氨酸 天冬酰胺天冬酰胺 CUU,CUC,CUA CUG CUU,CUC,CUA CUG 亮氨酸亮氨酸 苏氨酸苏氨酸 3.mtDNA3.mtDNA为母系遗传为母系遗传 母系遗传母系遗传maternal maternal inheritanceinherita
5、nce，即母亲将，即母亲将mtDNAmtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其女儿能将其mtDNAmtDNA传递给下一代。传递给下一代。4.mtDNA4.mtDNA在细胞分裂中要经历复制与别离在细胞分裂中要经历复制与别离 瓶颈现象瓶颈现象genetic bottleneckgenetic bottleneck：卵子发生过：卵子发生过程中只有少量线粒体程中只有少量线粒体DNADNA被传递给子代细被传递给子代细胞的现象。胞的现象。卵母细胞卵母细胞1010万万成熟卵母细胞成熟卵母细胞1010个个 胚胎前期细胞胚胎前期细胞1 1万万 丢丢 1010万万100100遗传
6、瓶颈，突变遗传瓶颈，突变 遗传遗传 可见，可见，mtmt病有时不完全符合母系遗传方式病有时不完全符合母系遗传方式 5.5.mtDNAmtDNA具有阈值效应的特性具有阈值效应的特性 同质性同质性homoplasmy一个细胞或组织中所有的一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的基因组，或都是野生型序线粒体具有相同的基因组，或都是野生型序列，或都是携带一个基因突变的序列。列，或都是携带一个基因突变的序列。异质性异质性heteroplasmy一个细胞或组织既有突一个细胞或组织既有突变型，又含有野生型线粒体基因组。变型，又含有野生型线粒体基因组。mtDNA突变可以影响线粒体氧化磷酸化的功突变可以影响线粒体
7、氧化磷酸化的功能，引起能，引起ATP合成障碍，导致疾病发生，但合成障碍，导致疾病发生，但实际上基因型和表现型的关系并非如此简单。实际上基因型和表现型的关系并非如此简单。突变型突变型mtDNA的表达受细胞中线粒体的异质的表达受细胞中线粒体的异质性水平以及组织器官维持正常功能所需的最性水平以及组织器官维持正常功能所需的最低能量影响，低能量影响，可产生不同的外显率和表现度。可产生不同的外显率和表现度。线粒体病发病有一阈值，只有当异线粒体病发病有一阈值，只有当异常的常的mtDNAmtDNA超过阈值时才发病。女超过阈值时才发病。女性携带者的细胞内突变的性携带者的细胞内突变的mtDNAmtDNA未未到达阈
8、值或在某种程度上受核影响到达阈值或在某种程度上受核影响而未发病，但仍可以通过而未发病，但仍可以通过mtDNAmtDNA突突变体向下代传递。变体向下代传递。异质性和复制别离使相同核基因型的细胞或个体如同卵双生子，可具有不同的细胞质基因型，从而具有不同的表型。6.mtDNA6.mtDNA的突变率极高的突变率极高 mtDNA的突变率比核DNA高1020倍。mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合。mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤。mtDNA复制频率较高
9、，复制时不对称,缺乏有效的DNA损伤修复能力。Lerber遗传性视神经病(Lerbers hereditary optic neuropathy,LHON)MIM535000)病症：早期视物模糊，视神经和视网膜神经元退化，几月后失明。伴震颤，心脏传导阻滞和肌张力降低。主因：视神经坏死。遗传特点：编码mt蛋白质基因错义突变。第二节第二节 mtmt遗传病的临床病症与遗传病的临床病症与基因突变基因突变 德国医生：Theodor Leber(1840-1917)I 1 2 II 1 2 3 4 5 6 III 1 2 3 4 5 6 7 LeberLeber遗传性视神经病家系之一遗传性视神经病家系之一 LeberLeber遗传性视神经病家系之二遗传性视神经病家系之二 LeberLeber遗传性视神经病家系之三遗传性视神经病家系之三 LeberLeber遗传性视神经病家系之四遗传性视神经病家系之四 总结：各mt遗传病的特征：肌病，心肌病，痴呆，突发性肌阵挛，耳聋，失明，贫血，糖尿病和大脑供血异常休克 掌握 mtDNA的遗传特征
