1、 线粒体遗传病 线粒体是动物细胞核外惟一含DNA的细胞器。人类细胞线粒体DNAmitochondrial DNA，mtDNA是人类基因组的组成局部，被称为“第25号染色体。线粒体DNA突变引起线粒体遗传病。现已确认100多种mtDNA致病点突变和200多种缺失、插入和重排。第一节 线粒体基因组 一、线粒体的结构：二、线粒体基因组的结构与功能 (一)线粒体与线粒体基因组 肝细胞内含10002000个线粒体 每个线粒体约内含210个线粒体DNA分子(二)mtDNA的 组成与结构 环状双链：H链、L链 16569bp；5523个密码子 H链、L链 均有编码功能；D环：非编码区；共37个基因 mtDN
2、A 的的37个基因个基因 H链：L链：rRNA 基因 2 tRNA 基因 14 8 多肽链基因 12 1 NADH脱氢酶亚单位 (6)NADH脱氢酶亚单位1 ND1、2、3、4、5，ND4L (ND6)ATP合成酶亚单位6、82 细胞色素C氧化酶 亚单位、3 细胞色素b亚单位 1(三)mtDNA的结构特点 1.1.结构紧凑：基因间无间隔区，无内含子；基因的局部结构紧凑：基因间无间隔区，无内含子；基因的局部区段重叠区段重叠,最大限度地利用有限的最大限度地利用有限的DNADNA；D D环区不编码，环区不编码，含重链复制的起始点、轻、重链转录的启动子。含重链复制的起始点、轻、重链转录的启动子。2.2
3、.密码子密码子-反密码子配对不严格：反密码子配对不严格：tRNAtRNA共共2222种，少于线种，少于线粒体外蛋白质合成所需的粒体外蛋白质合成所需的tRNA(40tRNA(405050种种)，每种，每种tRNAtRNA的反密码子可读出的反密码子可读出2 2-4 4个同义密码子。个同义密码子。3.3.遗传密码与核遗传密码与核DNADNA遗传密码稍有不同遗传密码稍有不同 遗传密码与通用密码的差异遗传密码与通用密码的差异 密码子密码子 通用密码通用密码 线粒体密码线粒体密码 UGA 终止密码 色氨酸 AUA 异亮氨酸 甲硫氨酸 AGA 精氨酸 终止密码 AGG 精氨酸 终止密码 (四)mtDNA的功
4、能 1.复制：半保存复制，不局限在S期，整个细胞周期都进行复制，重链先于轻链复制，OH、OL为复制起点，mtDNA加倍后，线粒体进行分裂。(四)mtDNA的功能 2.转录：两条链都被完全转录，全长对称转录；核DNA的转录是不对称转录：以一条链中的特定部位为模板转录。转录产物：mRNA(13)、rRNA(2)、tRNA(22)mRNA:5端无帽、3端有约55个“A构成多聚“A。轻链转录产物的90%不含有用信息，很快被降解。3.翻译：在线粒体基质腔内生成13种多肽链。三、线粒体基因的遗传特点 (一)半自主性 1.mtDNA能够独立地复制、转录和翻译，有独立的蛋白质合成系统，合成的蛋白质不运到线粒体
5、外；(一一)半自主性半自主性 2 2.mtDNAmtDNA编码编码、线粒体内合成的蛋白质数量有限线粒体内合成的蛋白质数量有限(1313种种)，维持线粒体结构和功能的蛋白质绝大多数是细维持线粒体结构和功能的蛋白质绝大多数是细胞核胞核DNADNA编码编码，细胞质中合成后运输到线粒体内的：细胞质中合成后运输到线粒体内的：(1 1)线粒体结构蛋白；线粒体结构蛋白；(2 2)线粒体内构成核糖体的蛋白质；线粒体内构成核糖体的蛋白质；(3 3)呼 吸 链呼 吸 链 5 5 种 酶 复 合 物 的 大 局 部 多 肽 链 亚 单 位种 酶 复 合 物 的 大 局 部 多 肽 链 亚 单 位 (5656/696
6、9)；(4 4)mtDNA)mtDNA 复制复制、转录和翻译所需的转录和翻译所需的DNADNA聚合酶聚合酶、RNARNA聚合酶聚合酶、蛋白质合成的各种因子等蛋白质合成的各种因子等。因此因此，线粒体功能受核基因影响线粒体功能受核基因影响，自主性是有限的自主性是有限的。二易突变性二易突变性 mtDNAmtDNA分子缺少组蛋白的保护分子缺少组蛋白的保护 线粒体中无线粒体中无DNADNA损伤修复系统损伤修复系统 mtDNAmtDNA的突变率比核的突变率比核DNADNA高高10102020倍倍 任何两个人的任何两个人的mtDNAmtDNA，平均每，平均每10001000个碱基对中个碱基对中有有4 4个不
7、同个不同 有害的有害的mtDNAmtDNA突变通过选择而消除，故线粒体突变通过选择而消除，故线粒体遗传病并不常见。遗传病并不常见。三不均衡性三不均衡性 正常细胞中线粒体数随代谢状态而异，不同细胞正常细胞中线粒体数随代谢状态而异，不同细胞中中mtDNAmtDNA数目差异大，多者可达上万个。数目差异大，多者可达上万个。细胞分裂时，线粒体随机进入不同的细胞，细胞分裂时，线粒体随机进入不同的细胞，可可致分裂后的细胞中致分裂后的细胞中mtDNAmtDNA数目不同。数目不同。核基因在任何细胞中都是均衡的：二倍体，核基因在任何细胞中都是均衡的：二倍体，4646条条染色体，等位基因。染色体，等位基因。四分布的
8、随机性四分布的随机性(遗传瓶颈遗传瓶颈)减数分裂：卵母细胞减数分裂：卵母细胞 成熟卵细胞成熟卵细胞 线粒体数：线粒体数：100000 10100000 10100100 有丝分裂：有丝分裂：受精卵受精卵 胚胎细胞胚胎细胞 线粒体数：线粒体数：1010100 10000100 10000 遗传瓶颈：在卵母细胞成熟过程中，线粒体数目遗传瓶颈：在卵母细胞成熟过程中，线粒体数目从从100000100000个锐减到少于个锐减到少于100100个的过程。个的过程。假设某个带有假设某个带有mtDNAmtDNA突变的线粒体通过了遗传瓶突变的线粒体通过了遗传瓶颈，在胚胎发育过程中，随着细胞的有丝分裂，颈，在胚胎
9、发育过程中，随着细胞的有丝分裂，成体组织细胞中带有成体组织细胞中带有mtDNAmtDNA突变的线粒体可到突变的线粒体可到达很高的比例，并影响细胞的供氧功能。达很高的比例，并影响细胞的供氧功能。五同质性与异质性五同质性与异质性 异质性异质性heteroplasmyheteroplasmy：同一细胞或同：同一细胞或同一组织中一组织中mtDNAmtDNA分子上某一基因既有野生型，又分子上某一基因既有野生型，又有突变型，称为异质性。此细胞或组织称为异有突变型，称为异质性。此细胞或组织称为异质质(野生型野生型/突变型突变型)。同质性同质性homoplasmyhomoplasmy：一个细胞或一种：一个细胞
10、或一种组织的所有组织的所有mtDNAmtDNA分子上的某一基因都是相同的，分子上的某一基因都是相同的，称为同质性。或均为野生型，或均为突变型。称为同质性。或均为野生型，或均为突变型。此细胞或组织称为同质。此细胞或组织称为同质。个体是否表达突变基因的表型，取决于突个体是否表达突变基因的表型，取决于突变基因的比例、突变基因所在细胞的类型。变基因的比例、突变基因所在细胞的类型。六阈值效应六阈值效应 突变突变mtDNAmtDNA到达一定数量才引起某种组织或到达一定数量才引起某种组织或器官的功能异常。能影响能量代谢、引起特定器官的功能异常。能影响能量代谢、引起特定组织或器官功能障碍的最小量的组织或器官功
11、能障碍的最小量的mtDNAmtDNA突变称为突变称为阈值。阈值。mtDNAmtDNA突变所致的特定组织或器官功能障碍突变所致的特定组织或器官功能障碍表型的出现，与某种组织野生型与突变型表型的出现，与某种组织野生型与突变型mtDNAmtDNA的相比照例有关。的相比照例有关。影响阈值的因素：影响阈值的因素：1.1.组织对能量的依赖程度组织对能量的依赖程度 不同组织和器官对能量的依赖程度不同，脑、骨骼肌、心脏、肾脏、肝脏依次降低，说明脑组织阈值最低。2.mtDNA2.mtDNA突变的类型突变的类型 不同的mtDNA基因突变，其阈值大小不同，tRNA基因点突变：阈值为90%；大片段缺失阈值为60%。3
12、.3.个体发育的阶段个体发育的阶段 同一器官，不同发育阶段，对能量依赖程度不同，因而，阈值不同。4.4.细胞核的遗传背景细胞核的遗传背景 (七七)母系遗传母系遗传maternal inheritancematernal inheritance 母亲将她的母亲将她的mtDNAmtDNA传给她的所有子女，传给她的所有子女，她的女儿又将其她的女儿又将其mtDNAmtDNA传给下一代的传递方式。传给下一代的传递方式。精卵结合时，精子提供的主要是核精卵结合时，精子提供的主要是核DNADNA，精子细胞变态为精子时，大局部细胞质丧失，精子细胞变态为精子时，大局部细胞质丧失，精子中段虽然含线粒体，但几乎不可能
13、进入精子中段虽然含线粒体，但几乎不可能进入卵细胞中，因此，受精卵的胞质绝大局部来卵细胞中，因此，受精卵的胞质绝大局部来自卵子，即受精卵中的自卵子，即受精卵中的mtDNAmtDNA几乎都是母亲提几乎都是母亲提供的。供的。一、线粒体基因突变的类型一、线粒体基因突变的类型 一点突变一点突变 1.1.错义突变错义突变 指指mtDNAmtDNA分子编码分子编码1313种多肽链的基因突变，又称氨基酸替种多肽链的基因突变，又称氨基酸替代突变。代突变。2.2.蛋白质生物合成基因突变蛋白质生物合成基因突变 指指mtDNAmtDNA分子中分子中tRNAtRNA基因突变。直接影响基因突变。直接影响tRNAtRNA携
14、带氨基酸携带氨基酸的功能，间接影响线粒体蛋白质的合成。这类突变所致疾的功能，间接影响线粒体蛋白质的合成。这类突变所致疾病的表现更具有系统性特征。病的表现更具有系统性特征。第二节第二节 线粒体基因突变线粒体基因突变 二重组突变二重组突变 包括缺失和重复，缺失多见，由于包括缺失和重复，缺失多见，由于mtDNAmtDNA的异常重组的异常重组或复制过程中异常滑动所致。或复制过程中异常滑动所致。二、线粒体遗传病的临床特征：二、线粒体遗传病的临床特征：肌病、心肌病、痴呆、突发性肌痉挛、耳聋、失明、肌病、心肌病、痴呆、突发性肌痉挛、耳聋、失明、贫血、糖尿病、大脑供血异常贫血、糖尿病、大脑供血异常 三、线粒体
15、遗传病的影响因素：三、线粒体遗传病的影响因素：1.1.胚胎发育早期线粒体突变基因组的复制别离程度胚胎发育早期线粒体突变基因组的复制别离程度 2.2.突变的线粒体基因在某一特定组织中存在的数量突变的线粒体基因在某一特定组织中存在的数量 3.3.阈值大小阈值大小 第三节第三节 常见线粒体遗传病常见线粒体遗传病 一、一、LeberLeber遗传性视神经病遗传性视神经病 Leber hereditary optic neuropathyLeber hereditary optic neuropathy，LHONLHON 人类母系遗传的典型病例。起病为急性或人类母系遗传的典型病例。起病为急性或亚急性眼球
16、后神经炎，导致双侧视神经萎缩。亚急性眼球后神经炎，导致双侧视神经萎缩。视物模糊，继而失明两眼先后受累，男女发病视物模糊，继而失明两眼先后受累，男女发病比例为比例为4:14:1。50%50%的的LHONLHON病例由第病例由第1177811778位点位点GAGA突变引突变引起，即：起，即：MTND4xLHON11778AMTND4xLHON11778A 突变使突变使NADHNADH脱氢酶亚单位脱氢酶亚单位4 4ND4ND4第第340340位精氨酸变成组氨酸，影响线粒体能量的产生。位精氨酸变成组氨酸，影响线粒体能量的产生。二、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维病二、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维病 (myoclonus epilepsy and ragged(myoclonus epilepsy and ragged red fibers,MERRF)red fibers,MERRF)有多系统紊乱的表现，包括肌阵挛性癫有多系统紊乱的表现，包括肌阵挛性癫痫的短暂发作、不协调肌肉运动共济失调痫的短暂发作、不协调肌肉运动共济失调等。等。破碎的红纤维是大量异常线粒体集中在破碎的红纤维是大量异常线粒体集中在肌细胞中
