1、医学免疫学医学免疫学 研究生研究生 华中科技大学华中科技大学 同济医学院免疫学系同济医学院免疫学系 肿瘤免疫学肿瘤免疫学(tumor(tumor immunology)immunology)：研究肿瘤及其相关分子的免疫原性研究肿瘤及其相关分子的免疫原性、机体对肿瘤的免疫应答机体对肿瘤的免疫应答、机体免疫功能机体免疫功能与肿瘤发生与肿瘤发生、开展的相互关系以及肿瘤开展的相互关系以及肿瘤的免疫学诊断和免疫防治的科学的免疫学诊断和免疫防治的科学。“免疫监视免疫监视 学说学说:免疫系统可监视肿瘤的发生并通过细免疫系统可监视肿瘤的发生并通过细胞免疫机制杀灭肿瘤胞免疫机制杀灭肿瘤，假设免疫监视功假设免疫监
2、视功能低下那么可能发生肿瘤能低下那么可能发生肿瘤。一一、肿瘤相关基因肿瘤相关基因 二二、肿瘤抗原肿瘤抗原 三三、机体抗肿瘤的免疫效应机制机体抗肿瘤的免疫效应机制 四四、肿瘤逃避机体免疫攻击的机制肿瘤逃避机体免疫攻击的机制 五五、肿瘤的免疫学检测与治疗肿瘤的免疫学检测与治疗 肿肿 瘤瘤 免免 疫疫 癌基因癌基因:动物细胞以及致癌病毒基因内的动物细胞以及致癌病毒基因内的一段功能单位一段功能单位 病毒癌基因病毒癌基因 细胞癌基因细胞癌基因 抑癌基因抑癌基因 :存在于正常细胞内存在于正常细胞内,能抑制细能抑制细胞转化和肿瘤发生胞转化和肿瘤发生 P53 P16 调控基因调控基因:本身不引起正常细胞癌变本
3、身不引起正常细胞癌变,而是而是参与发挥调控作用参与发挥调控作用 x 肿瘤抗原肿瘤抗原(tumor antigen)指细胞在癌变过程中出现的新抗原指细胞在癌变过程中出现的新抗原物质的总称物质的总称 二、二、肿肿 瘤瘤 抗抗 原原 。x 肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原(tumor associated antigen，TAA)指无严格的肿瘤特异性指无严格的肿瘤特异性，但可在肿瘤细胞异位但可在肿瘤细胞异位表达或出现量的改变表达或出现量的改变，包括某些糖蛋白包括某些糖蛋白、胚胎性胚胎性抗原等抗原等。x 肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen,TSA)指仅表达于肿瘤组织而不
4、存在于正常组织中的指仅表达于肿瘤组织而不存在于正常组织中的抗原抗原。(一一)根据特异性分类根据特异性分类 用移植排斥的方法证实肿瘤特异性用移植排斥的方法证实肿瘤特异性抗原的存在抗原的存在 二、根据产生机制 1.理化因素诱生的肿瘤抗原 x 化学致癌剂、物理因素紫外线、X射线 正常基因突变或潜伏的致癌病毒激活 诱发肿瘤 x 特点：多为胞内蛋白；具有明显的个体特异性。2.病毒诱生的肿瘤抗原 x 包括DNA或RNA致癌病毒诱生的肿瘤抗原。x 特点：1病毒DNA或RNA整合到宿主基因组DNA中 细胞恶变 表达突变基因产物 2由同一病毒诱发的肿瘤均表达相同肿瘤抗原。化学致癌剂诱发的肿瘤抗原化学致癌剂诱发的
5、肿瘤抗原 致癌病毒诱发的肿瘤抗原致癌病毒诱发的肿瘤抗原 3自发性肿瘤抗原(大多数人类肿瘤抗原(1)突变的癌基因与抗癌基因编码的蛋白质 如ras原癌基因和p53抑癌基因突变体蛋白，染色体易位或内部缺失突变导致的融合蛋白(2)转化病毒癌基因编码的蛋白质 EB病毒、人乳头状瘤病毒、单纯疱疹病毒、乙肝病毒(3)体细胞突变产生的独特型抗原 T细胞和慢性B细胞白血病恶变细胞表达的TCR和BCR 独特型决定簇(4 4)共有肿瘤抗原共有肿瘤抗原 乃一类由不同个体相同或具有相同组织起乃一类由不同个体相同或具有相同组织起源的瘤细胞所表达的肿瘤抗原源的瘤细胞所表达的肿瘤抗原。1 1黑色素瘤相关抗原黑色素瘤相关抗原
6、x x 沉默沉默silentsilent基因编码产物基因编码产物，仅表仅表达于恶性肿瘤细胞达于恶性肿瘤细胞，正常组织正常组织除睾丸外除睾丸外不不表 达表 达，如 恶 性 黑 色 素 瘤 基 因如 恶 性 黑 色 素 瘤 基 因-1 1(melanoma(melanoma antigenantigen-encodingencoding genegene-1 1,MAGE,MAGE1 1)序列编码产序列编码产物物。2 2)过量表达的糖脂和糖蛋白抗原过量表达的糖脂和糖蛋白抗原 例如：粘蛋白例如：粘蛋白(mucin)(mucin)由分泌性上皮细胞产由分泌性上皮细胞产生的异质性糖蛋白生的异质性糖蛋白，癌
7、前病变和癌组织中其表癌前病变和癌组织中其表达出现异常达出现异常.5 5)正常自身成分的异常表达正常自身成分的异常表达 1 1分化抗原分化抗原 在正常分化成熟的某一阶段在正常分化成熟的某一阶段，特定组织特定组织细胞高表达的某些标志细胞高表达的某些标志如酪氨酸酶等如酪氨酸酶等。2 2 癌胚抗原癌胚抗原(fetal(fetal antigen)antigen)正常情况下仅表达于发育中的胚正常情况下仅表达于发育中的胚胎 组 织胎 组 织，癌 变 细 胞 发 生 基 因 脱 阻 遏癌 变 细 胞 发 生 基 因 脱 阻 遏(derepression)(derepression)而重新合成而重新合成，表达
8、于瘤细胞表达于瘤细胞外表或血清中外表或血清中，包括包括AFPAFP、CEACEA等等。一一、肿瘤相关基因肿瘤相关基因 二二、肿瘤抗原肿瘤抗原 三三、机体抗肿瘤的免疫效应机制机体抗肿瘤的免疫效应机制 四四、肿瘤逃避机体免疫攻击的机制肿瘤逃避机体免疫攻击的机制 五五、肿瘤的免疫学检测与治疗肿瘤的免疫学检测与治疗 肿肿 瘤瘤 免免 疫疫 1 1T T细胞介导的抗肿瘤作用细胞介导的抗肿瘤作用 1 1CDCD4 4+T+T细胞细胞 x x 特异性识别肿瘤抗原特异性识别肿瘤抗原，辅助其他免疫细辅助其他免疫细胞；胞；x x CDCD4 4+CTL+CTL具有具有MHCMHC-IIII类分子限制的杀瘤类分子限
9、制的杀瘤作用；作用；x x 释放多种细胞因子参与抗瘤效应释放多种细胞因子参与抗瘤效应。2 2CDCD8 8+T+T细胞细胞 x x MHCMHC-I I类限制性杀瘤作用类限制性杀瘤作用。(一一)机体抗肿瘤的细胞免疫学机制机体抗肿瘤的细胞免疫学机制 机体抗肿瘤的免疫学机制机体抗肿瘤的免疫学机制 2NK细胞介导的抗肿瘤效应 x 非MHC限制性的直接杀瘤作用表达FasL，分泌颗粒酶；x ADCC；x 在IL-2作用下转化为LAK；3巨噬细胞介导的抗肿瘤效应 x ADCC x 非特异性膜受体直接与瘤细胞结合；xM介导的胞毒作用(M-mediated cytotoxity,MMC)；x 非特异性吞噬和杀
10、伤；x 释放细胞毒性单核因子。ADCCADCC；补体依赖的细胞毒作用；补体依赖的细胞毒作用；干扰瘤细胞的粘附作用；干扰瘤细胞的粘附作用；形成免疫复合物；形成免疫复合物；调理作用调理作用。(二二)机体抗肿瘤的体液免疫学机制机体抗肿瘤的体液免疫学机制 一、一、肿瘤相关基因肿瘤相关基因 二、肿瘤抗原二、肿瘤抗原 三、机体抗肿瘤的免疫效应机制三、机体抗肿瘤的免疫效应机制 四、肿瘤逃避机体免疫攻击的机制四、肿瘤逃避机体免疫攻击的机制 五、肿瘤的免疫学检测与治疗五、肿瘤的免疫学检测与治疗 肿肿 瘤瘤 免免 疫疫 1肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变 (antigen modula
11、tion)2MHC抗原表达异常抗原表达异常 3肿瘤细胞外表肿瘤细胞外表“抗原覆盖抗原覆盖或被封闭或被封闭 如唾液粘多糖或封闭因子如唾液粘多糖或封闭因子 4肿瘤抗原的加工肿瘤抗原的加工、提呈发生障碍提呈发生障碍 LMP、TAP表达表达 5协同刺激分子及粘附分子表达下降协同刺激分子及粘附分子表达下降(一一)肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应答所肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应答所必需的成分必需的成分 x 肿瘤逃逸肿瘤逃逸(sneaking through)肿瘤早期瘤细胞量少肿瘤早期瘤细胞量少、肿瘤抗原编码基因突变肿瘤抗原编码基因突变 干扰或逃避机体对肿瘤抗原的免疫识别干扰或逃避机体对肿瘤抗原的免疫识别 x 免疫
12、刺激免疫刺激immune stimulating)机体对少量肿瘤细胞所产生的免疫应答缺乏以机体对少量肿瘤细胞所产生的免疫应答缺乏以杀伤肿瘤杀伤肿瘤，反而刺激瘤细胞生长反而刺激瘤细胞生长。(二二)肿瘤细胞的逃逸和免疫刺激肿瘤细胞的逃逸和免疫刺激 x 幼稚淋巴细胞接触肿瘤抗原 诱发免疫耐受(三三)肿瘤抗原诱发免疫耐受肿瘤抗原诱发免疫耐受 x 瘤细胞高表达瘤细胞高表达FasL 活化的肿瘤特异性活化的肿瘤特异性T细胞细胞 高表达高表达Fas凋亡凋亡 x 瘤细胞内瘤细胞内Fas信号传导分子获得性缺陷信号传导分子获得性缺陷 抵抗抵抗FasL介导的细胞凋亡介导的细胞凋亡(四四)肿瘤细胞诱导效应细胞凋亡肿瘤细
13、胞诱导效应细胞凋亡 1 1.机体免疫系统功能障碍机体免疫系统功能障碍 2 2.恶性肿瘤直接或间接抑制机体免疫恶性肿瘤直接或间接抑制机体免疫 功能功能(五五)免疫抑制作用免疫抑制作用 肿瘤细胞诱导免疫细胞凋亡或抵抗凋亡肿瘤细胞诱导免疫细胞凋亡或抵抗凋亡 MHC类分子表达与腺病毒诱发肿瘤的相关性类分子表达与腺病毒诱发肿瘤的相关性 缺乏新抗原缺乏新抗原 缺乏缺乏MHC I分子分子 缺乏协同刺激分子缺乏协同刺激分子 可溶性抗原可溶性抗原封闭抗体封闭抗体 肿瘤分泌肿瘤分泌 免疫抑制分子免疫抑制分子 一、肿瘤相关基因一、肿瘤相关基因 二、肿瘤抗原二、肿瘤抗原 三、机体抗肿瘤的免疫效应机制三、机体抗肿瘤的免
14、疫效应机制 四、肿瘤逃避机体免疫攻击的机制四、肿瘤逃避机体免疫攻击的机制 五、肿瘤的免疫学检测与治疗五、肿瘤的免疫学检测与治疗 肿肿 瘤瘤 免免 疫疫 x 血清肿瘤相关标志物；血清肿瘤相关标志物；x 免疫组织化学法辅助诊断肿瘤；免疫组织化学法辅助诊断肿瘤；x 体内免疫成像诊断；体内免疫成像诊断；x 评估肿瘤患者免疫功能状态；评估肿瘤患者免疫功能状态；(一一)肿瘤患者的免疫学诊断肿瘤患者的免疫学诊断 主动免疫治疗主动免疫治疗 细胞疫苗细胞疫苗 分子疫苗分子疫苗 DNA疫苗疫苗 被动免疫治疗被动免疫治疗 二二肿瘤的免疫治疗肿瘤的免疫治疗 1 1细胞疫苗细胞疫苗 1 1)基因修饰的肿瘤细胞疫苗基因修
15、饰的肿瘤细胞疫苗 x x 基因修饰基因修饰(MHC(MHC分子分子、协同刺激分子协同刺激分子、CK/CKRCK/CKR、AMAM、肿瘤抗原肿瘤抗原)瘤细胞致瘤性瘤细胞致瘤性，提高其免疫原性提高其免疫原性 2 2)肿瘤抗原肽或基因修饰的肿瘤抗原肽或基因修饰的APCAPC疫苗疫苗 x x 应用肿瘤抗原应用肿瘤抗原(肽肽)刺激刺激APCAPC；x x 将肿瘤抗原将肿瘤抗原mRNAmRNA导入导入APCAPC；x x 将肿瘤抗原将肿瘤抗原cDNAcDNA转染转染APCAPC；x x 建立建立DCDC-瘤细胞嵌合体瘤细胞嵌合体。2分子疫苗分子疫苗 与肿瘤发生有关的病毒疫苗；与肿瘤发生有关的病毒疫苗；重组
16、病毒疫苗：重组病毒疫苗：肿瘤抗原肽与灭活病毒的重组疫苗肿瘤抗原肽与灭活病毒的重组疫苗 增强机体对肿瘤抗原的免疫应答增强机体对肿瘤抗原的免疫应答。癌基因产物的分子疫苗癌基因产物的分子疫苗 癌基因点突变癌基因点突变(如如p21ras)或易位或易位(p210BCR-ABL)编码产物具有较强免疫原性编码产物具有较强免疫原性。抗独特型抗体疫苗抗独特型抗体疫苗 某些抗独特型抗体某些抗独特型抗体作为抗原内影像作为抗原内影像 模拟抗原模拟抗原作为疫苗作为疫苗 热休克蛋白热休克蛋白-肽复合物肿瘤疫苗肽复合物肿瘤疫苗 人工合成的肿瘤多肽疫苗人工合成的肿瘤多肽疫苗 人工合成人工合成TAATAA多肽或构建表达多肽或构建表达TAATAA的重组病的重组病毒毒疫苗疫苗。3 3基因工程疫苗基因工程疫苗 x x 外源基因靶向导入肿瘤细胞内外源基因靶向导入肿瘤细胞内 肿瘤细胞免疫原性肿瘤细胞免疫原性抗肿瘤免疫应答抗肿瘤免疫应答 或肿瘤细胞恶性程度或肿瘤细胞恶性程度 x x 肿瘤核酸疫苗肿瘤核酸疫苗裸裸DNADNA疫苗疫苗 编码肿瘤抗原的编码肿瘤抗原的DNA(DNA(或或RNA)RNA)质粒直接肌肉注质粒直接肌肉注射射。主
