1、镇痛药镇痛药 概述：阿片概述：阿片 阿片及其阿片生物碱阿片及其阿片生物碱 阿片受体的分布阿片受体的分布 阿片受体的多型性阿片受体的多型性 麻醉镇痛药麻醉镇痛药 阿片生物碱类阿片生物碱类 人工合成镇痛药人工合成镇痛药 阿片受体拮抗药阿片受体拮抗药 目的与要求目的与要求 1掌握吗啡、哌替啶的药理作用、作用原理、临床应用、不良反响和禁忌症。2了解纳洛酮、可待因、芬太尼、美沙酮、二氢埃托啡、罗通定的作用特点。重点、难点重点、难点 重点：吗啡的药理作用、临床应用、不良反响和禁忌症。难点：吗啡受体的作用原理及其生理意义。概述概述 疼痛疼痛 疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体
2、受到伤害后发出的一种保护反响，常伴有到伤害后发出的一种保护反响，常伴有不愉快的情绪反响。不愉快的情绪反响。缓解疼痛的药物缓解疼痛的药物 作用于中枢神经系统的镇痛药 解热镇痛抗炎药 阿片生物碱吗啡、可待因 人工合成镇痛药度冷丁 特点:镇静时,意识清醒,其他感觉不受影响；镇痛作用大，反复应用易于成瘾。第一节第一节 阿片生物碱类镇痛药阿片生物碱类镇痛药 1.阿片及其阿片生物碱阿片及其阿片生物碱 2.阿片受体在体内的分布阿片受体在体内的分布 3.阿片受体的多型性阿片受体的多型性 4.阿片受体的天然底物阿片受体的天然底物内源性阿片样物质内源性阿片样物质 5.阿片生物碱类镇痛药阿片生物碱类镇痛药 1.阿片
3、及其阿片生物碱阿片及其阿片生物碱 阿片是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁枯燥物，含有20多种生物碱。如吗啡和可待因罂粟碱。阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，有“天赐良药的美名。1803年首先从阿片中 提取得到阿片生物碱 吗啡纯品。3.阿片受体在体内的分布阿片受体在体内的分布 阿片受体分布广泛，在中枢神经系统中自脊髓至大脑皮层阿片受体分布广泛，在中枢神经系统中自脊髓至大脑皮层均有存在。均有存在。丘脑、脑室及导水管周围灰质及脊髓胶质区的阿片受体丘脑、脑室及导水管周围灰质及脊髓胶质区的阿片受体镇痛作用镇痛作用 边缘系统的阿片受体边缘系统的阿片受体情绪变化；情绪变
4、化；蓝斑核中的阿片受体蓝斑核中的阿片受体欣快感有关。欣快感有关。延脑孤束核的阿片受体延脑孤束核的阿片受体 呼吸抑制呼吸抑制、镇咳、镇咳 脑干极后区脑干极后区催吐催吐 中脑盖前核中脑盖前核缩瞳缩瞳 中毒时瞳孔针尖样大小中毒时瞳孔针尖样大小 皮层第一感觉区皮层第一感觉区,定位痛觉定位痛觉 边缘叶和第二感觉区边缘叶和第二感觉区 丘脑后腹核丘脑后腹核 下丘脑下丘脑 新脊丘束新脊丘束 传导局限锐痛传导局限锐痛 古脊丘束古脊丘束 传导慢传导慢锐痛锐痛 罗氏胶质区罗氏胶质区 皮层第一感觉区皮层第一感觉区,定位痛觉定位痛觉 边缘叶和第二感觉区边缘叶和第二感觉区 丘脑后腹核丘脑后腹核 下丘脑下丘脑 新脊丘束新脊
5、丘束 传导局限锐痛传导局限锐痛 古脊丘束古脊丘束 传导慢传导慢锐痛锐痛 罗氏胶质区罗氏胶质区 脑啡肽能神经元脑啡肽能神经元 4.阿片受体的多型性阿片受体的多型性 通过对整体动物、离体器官以及阿片受体的放射受体结合试验的研究，现比较清楚的阿片受体的亚型有三种：、和型。还可能存在和型。不同受体亚型及效应、药物不同受体亚型及效应、药物 m d k sm d k s 镇痛镇痛 镇痛镇痛 镇痛镇痛 镇静镇静 镇静镇静 镇静镇静 致幻致幻 抑呼吸抑呼吸 抑呼吸抑呼吸 抑呼吸抑呼吸 成瘾成瘾 成瘾成瘾 成瘾成瘾 缩瞳缩瞳 缩瞳缩瞳 散瞳散瞳 +平滑肌平滑肌 +平滑肌平滑肌 欣快欣快 欣快欣快 烦躁不安烦躁不
6、安 烦躁不安烦躁不安 m2m2：呼抑制、欣快、心率：呼抑制、欣快、心率 m1m1、m3m3在脊髓、脊髓以上：镇痛、镇静、缩瞳在脊髓、脊髓以上：镇痛、镇静、缩瞳 d d：兴奋平滑肌：兴奋平滑肌 acidacid5.阿片受体的天然底物阿片受体的天然底物 内源性阿片样物质内源性阿片样物质 甲硫氨酸脑啡肽met-enkephalin 亮氨酸脑啡肽leu-enkephalin-内啡肽-endorphin 强啡肽A和Bdynorphin A and B 内吗啡肽和endomorphinand 等约20种与阿片类药物作用相似的肽类物质，统称为内源性阿片肽endogenous opioid peptides。
7、6.阿片生物碱类镇痛药阿片生物碱类镇痛药 吗啡morphine 属阿片生物碱类，从罂粟科植物未成熟果实浆汁阿片中提出的生物碱。公元16世纪已被广泛用于镇痛、止咳、止泻；1806年，德国学者别离提取，并命名为吗啡。【体内过程】口服易吸收，首关效应灭活多，临床上常用注射给药；肝脏代谢，肾排泄。【药理作用及应用】中枢神经系统 1镇痛、镇静作用：强大，对各种疼痛有效。2 镇静欣快感 在镇痛的同时，兼有镇静和欣快作用，也是导致成瘾的重要原因。3镇咳 抑制咳嗽中枢，镇咳强大 吗啡阿片类药物通过与不同脑区的阿片受体结合，冲动阿片受体，摸拟内源性阿片样物质作用而发挥镇痛效应。【药理作用及应用】中枢神经系统 4
8、抑制呼吸 治疗量即可抑制呼吸中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低，降低呼吸中枢对血液CO2敏感性。5催吐 作用脑干极后区，可被纳络酮对抗。6缩瞳 中毒时瞳孔针尖样大小，与中脑盖前核有关。心血管系统 可使外周血管扩张，临床上用于心源性哮喘及肺水肿。平滑肌 吗啡兴奋胃肠道平滑肌，提高小肠及大肠平滑肌张力甚至痉挛，使推进性蠕动减弱，肠内容物通过延缓，同时抑制消化液的分泌临床上可用于治疗急、慢性腹泻。【不良反响】应用剂量时，可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制及嗜睡等不良反响。连续反复应用易产生耐受和成瘾。吗啡成瘾作用非常强，成瘾后，一旦停药，会出现戒断现象，危害极大。第二节 人工合成镇痛药 哌替啶度冷
9、丁 【体内过程】口服或注射给药均可吸收，但注射吸收迅速、起效快故临床上常用注射给药。与血浆蛋白结合率为60%。主要在肝脏代谢。自肾排出。NCOOC H2CH3C H3【药理作用及应用】效价强度仅为morphine的1/71/10。1.镇痛 用于各种剧痛。用于治疗胆绞痛和肾绞痛时需加用阿托品。2.心源性哮喘 心源性哮喘的辅助治疗。3.麻醉前给药和人工冬眠 【不良反响】耐受性和成瘾性较吗啡弱，不应连续应用。芬太尼芬太尼 Fentanyl Fentanyl主要冲动主要冲动受体，镇痛受体，镇痛作用较强，其效价强度约为作用较强，其效价强度约为morphine的的80倍，也引起呼吸抑制、倍，也引起呼吸抑制
10、、明显欣快和成瘾性。临床可用于各明显欣快和成瘾性。临床可用于各种原因引起的剧痛。种原因引起的剧痛。美沙酮美沙酮 Methadone Methadone镇痛效价强度与镇痛效价强度与morphine相当，有镇咳、呼吸抑制相当，有镇咳、呼吸抑制作用、对胃肠和胆道压力的影响与作用、对胃肠和胆道压力的影响与morphine相似。但本药的欣快作用相似。但本药的欣快作用不如不如morphine，本药的成瘾性产生，本药的成瘾性产生较慢，程度较轻。临床可用于各种较慢，程度较轻。临床可用于各种剧痛，亦用于剧痛，亦用于morphine和和heroin的的脱毒治疗。脱毒治疗。喷他佐辛喷他佐辛 Pentazocine
11、Pentazocine是是受体冲动受体冲动药和药和受体弱拮抗药和局部冲动剂。受体弱拮抗药和局部冲动剂。镇痛的效价强度为镇痛的效价强度为morphine的的1/3，效能比效能比morphine低。本药无明显欣低。本药无明显欣快感和成瘾性，但对快感和成瘾性，但对morphine成瘾成瘾者本药有催瘾作用。临床用于慢性者本药有催瘾作用。临床用于慢性疼痛患者，为非限制性镇痛药。疼痛患者，为非限制性镇痛药。曲马朵曲马朵 Tramadol Tramadol镇痛强度与镇痛强度与pentazocine相当；耐受性和成瘾性相当；耐受性和成瘾性也较低。临床用于外科和产科手术也较低。临床用于外科和产科手术及晚期肿瘤疼
12、痛的治疗。不良反响及晚期肿瘤疼痛的治疗。不良反响有眩晕、恶心、呕吐和出汗等。有眩晕、恶心、呕吐和出汗等。恶性肿瘤所致疼痛的阶梯治疗恶性肿瘤所致疼痛的阶梯治疗 目前国内外推荐晚期肿瘤疼痛的三阶梯目前国内外推荐晚期肿瘤疼痛的三阶梯治疗方法以减轻晚期恶性肿瘤患者因剧痛而治疗方法以减轻晚期恶性肿瘤患者因剧痛而带来的痛苦。即：对于轻度疼痛患者使用带来的痛苦。即：对于轻度疼痛患者使用aspirinaspirin、aracetamolaracetamol等非甾醇类止痛药物，等非甾醇类止痛药物，对于中度疼痛患者按时服用对于中度疼痛患者按时服用codeinecodeine片或氨酚片或氨酚待因片等弱阿片类药物；对
13、于有剧烈疼痛的待因片等弱阿片类药物；对于有剧烈疼痛的癌症患者，按时服用癌症患者，按时服用morphinemorphine片片 nonopioid adjuvantopioid for mild to moderate pain nonopioid adjuvantopioid for moderate to severe pain nonopioid adjuvant132increasing painThe analgesic regimen recommended by WHO for cancer pain.Key Concepts:Narcotics(or opiates)are dr
14、ugs that act on specific receptors in the CNS to reduce perception of pain.Opioids exert their therapeutic effects by mimicking the action of endogenous opioid peptides at opioid receptors,and designated m m,k k,d d.Most of the actions of the opioids are mediated by the m m receptor.Some actions are
15、 mediated through the k k and d d receptors.Morphine acts on both local neurons and intrinsic pain-modulating circuitry,which leads to analgesia,other therapeutic effects and certain undesirable side effects.Three main families of endogenous opioid peptides are found in the body;they have many physi
16、ological functions,including analgesic activity.Analgesic drugs include:opioid receptor agonists(e.g.morphine,pethidine and fentanyl)opioid receptor partial agonists(e.g.pentazocine and nalbuphine)other analgesics(e.g.tramadol and rotundine)Opioid antagonists have no effect when administered alone.Given after a dose of an agonist,they promptly reverse all of the actions of the agonist.教材和参考书教材和参考书 教材：?实用药理根底?张虹主编，化学工业出版社。参考书：1?The basic and clinical pharmacology?，9th edition，edited by Katzung，20
