1、2023 Vol.24 No.8928综述928基于 AMPK 信号通路探讨中医药治疗非酒精性脂肪性肝病合并2 型糖尿病研究进展Research progress of traditional Chinese medicine on nonalcoholic fatty liver disease combined with type 2 diabetes based on AMPK signaling pathway汪 倩1，杨 梅2，赵 琦2，李开楊1，郭震凡1，张 飞1，李 梅1，刘玉容1（1.贵州中医药大学，贵州 贵阳 520002；2.贵州中医药大学第二附属医院，贵州 贵阳 5200
2、03）摘要 腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activatedproteinkinase，AMPK）是影响全身代谢和生理功能的多种代谢途径的主要调节者，其活化已被提出用于治疗多种代谢性疾病，如肥胖症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、2型糖尿病（T2DM）。AMPK是一种高度保守的代谢调节因子，参与糖脂相关的代谢过程，近年来被认为是代谢性疾病的一个关键研究靶点。多项研究显示，中药单体、中药复方可以通过激活AMPK信号通路改善胰岛素抵抗（IR）和炎症反应，激活自噬，调节糖脂代谢，从而延缓NAFLD合并T2DM的发生和发展。采用文献检索和综合分析的方法，总结中医药通过激活AMPK信号通路参与NAFLD
3、合并T2DM治疗的作用机制，为今后中医药治疗NAFLD合并T2DM提供思路。关键词 非酒精性脂肪性肝病；2型糖尿病；AMPK信号通路；IR；自噬；ACC中图分类号：R587.1；R575.5；R228；R282.71；R289.51 文献标识码：A DOI：10.19763/ki.2096-7403.2023.08.22基金项目国家自然科学基金项目（82160866）；贵州省卫建委科技基金项目（gzwkj2023-208）；贵州省科技计划项目（黔科合基础-ZK2023一般 433）；贵州中医药大学大学生创新创业项目（贵中医大创合字 202020 号）作者简介 汪倩，在读硕士，Email：通讯作
4、者 杨梅，主任检验师，硕士研究生导师，Email：腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activatedproteinkinase，AMPK）是一种高度保守的代谢调节因子，作为异源三聚体复合体出现，内含1个催化性亚基和1个调节性亚基和1个亚基，近年来被认为是代谢性疾病的一个关键研究靶点，是研究非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）、糖尿病等相关代谢性疾病的核心1。据调查，2型糖尿病（type2diabetes，T2DM）及代谢综合征的发病率逐渐增加，T2DM患者中NAFLD的高发病率是最常见的。此外，T2DM长期处于高血糖状态，患者未吸收的葡萄糖在
5、肝脏中转化为糖原，过量的糖原在肝脏中转化为脂肪储存在肝细胞中，导致肝细胞炎症，诱发脂肪性肝炎、肝硬化，甚至肝癌2。中医药具有悠久的历史，中药的特点是成分多，靶点多、途径多、层次多、值得深入探索与研发。本研究对基于AMPK信号通路中医药治疗NAFLD合并T2DM的有关文献进行梳理和总结，旨在为今后开展相关研究提供参考。1 NAFLD合并T2DM作用机制NAFLD是指以肝细胞脂肪变性、脂质贮积为特征，无过量饮酒史，排除药物、病毒等因素影响的临床病理综合征3。T2DM是以胰岛素选择异常或胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）导致糖、脂肪和蛋白质代谢受损为特征的慢性疾病。NAFLD的发
6、病机理至今尚未完全阐明，现在比较公认的是“多重打击”学说，该学说认为在IR的前提下，炎症因子、氧化应激和糖脂代谢紊乱共同参与导致肝脏损伤4。T2DM患者由于体内胰岛素靶组织（骨骼肌、肝脏、脂肪组织等）敏感性降低和胰岛细胞功能缺陷，导致空腹血浆胰岛素水平增加，进一步损害胰岛素敏感性。在甘油三酯大量分解的情况下，胰岛素对脂肪动员的限速酶抑制作用减弱，游离脂肪酸（FFA）释放较多，促进了肝脏的脂肪变性，造成恶性循环5。近年来国内外研究表明，NAFLD合并T2DM发病机制并不是独立的，而是相互作用的。NAFLD合并T2DM病因众多，糖脂代谢障碍、炎症反应、甘油三酯堆积、自噬等均可造成IR在周围组织器官
7、产生6，胰岛素敏感组织如肝脏、肌肉、脂肪组织等不能正常发挥生理功能，IR在NAFLD合并T2DM发展中占主导地位。2023 年第 24 卷第 8 期929综述9291.1 IR与糖脂代谢NAFLD最基本的病理特征是脂肪在肝脏堆积，人体摄入过多的能量，但胰岛素对脂肪组织的抗脂解作用因外周IR而减弱，从而导致甘油三酯合成速度超过分解速度，造成肝内不正常的甘油三酯蓄积7。肝脏是调节糖脂代谢平衡的关键器官，是胰岛素的主要目标组织，如果脂质代谢不正常，游离脂肪酸释放过程中胰岛素抑制作用在IR的情况下减弱。NAFLD患者的肝脏在IR的情况下，会发生肝脏脂肪变性，破坏了正常的糖脂代谢，从而促进IR和T2DM
8、的发生和发展。1.2 IR与自噬自噬是一种高度保守的机制，能够很好地维持细胞、组织和生物体内的稳态8。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）和AMPK是自噬的主要调节剂，mTOR是抑制剂，AMPK是激活剂。多项研究表明，细胞自噬功能缺陷与代谢性疾病存在关联，包括肥胖症、T2DM、NAFLD等9。高正睿等10通过肝脏免疫组化发现正常人肝脏中与自噬相关的微管相关蛋白（lightchain3，LC3）强表达，而在脂肪变性患者肝脏中LC3表达随疾病进展而下降。其机制是通过促进肝脏中磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶（p-AMPK）的表达从而增强自噬蛋白表达，可以
9、有效改善肝细胞脂肪变性11。有研究表明，NAFLD合并T2DM时，明显抑制了自噬，增加了脂肪蓄积，对胰岛素信号的传导产生了直接影响，使IR加重，致使脂质蓄积进一步增多，然后形成恶性循环，加剧炎症的发展，从而促进了NAFLD和T2DM的发生和发展12-13。1.3 IR与炎症NAFLD合并T2DM的发生发展与炎症密切相关，由于T2DM患者长期处于高血糖状态，再加上肝脏脂肪聚集，促使甘油三酯分解，血液中游离FFA增加，进入肝脏后，由于肝脏对FFA的氧化利用降低，从而使胰岛素无法正常发挥降糖作用，引起肝内脂质负荷增加，激活肝内巨噬细胞14。巨噬细胞激活后释放炎性因子，可分别通过多种促炎因子如白介素-
10、1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、单核趋化蛋白（MCP-1）、C反应蛋白（CRP）等，进一步促进肝星状细胞活化，加重糖脂代谢紊乱，并推动NAFLD合并T2DM进展。2 AMPK信号通路与NAFLD合并T2DMAMPK是一种高度保守的代谢调节剂，是在真核生物中发现的由、和亚基组成的高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在低能量状态下被激活，通过抑制三磷酸腺苷（ATP）消耗过程和促进ATP产生过程来恢复能量平衡。AMPK作为能量调节剂受AMP/ATP比值的影响15，当细胞内ATP减少时，AMPK一方面抑制糖原、脂肪和胆固醇的合成，减少ATP的应用；另一方面通过促进脂肪酸氧化、葡萄糖转运等，增加A
11、TP的产生16。因此，AMPK是影响全身代谢和生理功能的多种代谢途径的主要调节者，其活化已被提出用于治疗多种代谢性疾病，如肥胖症和NAFLD、T2DM。乙酰辅酶A羧化酶（acetyl-coenzymeAcar-boxylase，ACC）是一种依赖生物素的变构羧化酶，是AMPK的下游分子，是一种高度保守的代谢主调控因子，其活化被认为对NAFLD、糖尿病等相关代谢性疾病的治疗有效17。AMPK/ACC通路抑制可加重脂肪变性和脂质代谢紊乱，在NAFLD合并T2DM发生、发展过程中扮演重要角色。为了评估AMPK激活的治疗潜力，GarciaD等18建立了一个基因工程小鼠模型，在这些小鼠中，肝脏特异性AM
12、PK激活可防止饮食诱导的肥胖，抑制脂肪重新生成和自噬激活，并减少肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。肝脏在全身能量代谢的调节中起着关键作用，因此，肝脏中AMPK的激活可能产生重要的治疗效果，特别是在NAFLD合并T2DM的情况下。AMPK参与调节多种生理和病理过程，如炎症、IR、自噬等，从而防止NAFLD合并T2DM的发展15。2.1 AMPK与炎症反应核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NOD-likereceptorprotein3，NLRP3）是炎症小体中关键的调控蛋白之一，NLRP3是炎症反应的重要组成部分，参与NAFLD合并T2DM的发生和发展，也是炎症通路的重要调节因子19。在长期高糖状态
13、下T2DM患者机体活性氧簇（ROS）生成增多，机体氧化应激损害组织细胞，在细胞内氧化2023 Vol.24 No.8930综述930与抗氧化能力不平衡的情况下，激发内质网应激发生，使肝脏炎症加重20。AMPK可以对细胞起到保护作用，使其不会受到线粒体功能失调的影响，并对内质网和氧化应激进行抑制，为NF-B信号通路的高效抑制剂。AMPK活化后，通过活化下游激酶ACC达到降低血糖血脂、缓解氧化应激水平和炎症反应的作用，降低NF-B信号通路的表达，从而控制NLRP3炎症小体激活所介导的炎症反应21，阻止NAFLD合并T2DM病程的进展。2.2 AMPK与IRAMPK常位于肝、脂肪组织、骨骼肌中，在生
14、物能量代谢调控中处于关键分子的地位，促进葡萄糖和脂质的代谢。糖尿病的一线用药二甲双胍正是通过激活AMPK信号通路改善IR实现对糖脂代谢的调节22。AMPK信号通路活化后通过控制血糖来调节血脂，一是促进肝糖原转化和脂肪酸氧化，提高体内葡萄糖的吸收率，抑制糖异生，使糖类酵解增强，抑制胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白等生成；二是抑制IR，改善胰岛素受体对葡萄糖的敏感度，保持身体血糖水平的稳定23。通过改善IR，调解糖脂代谢，从而延缓NAFLD合并T2DM的发生发展。2.3 AMPK与自噬AMPK/mTOR信号通路是调节自噬的经典信号通路24，mTOR作为AMPK的下游蛋白，是包含2个功能性复合物mTO
15、RC1和mTORC2的一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与了自噬的发生。当机体因饥饿、缺氧、运动导致AMP/ATP升高时，AMPK被激活，通过级联反应抑制信号通路下游mTOR活性，从而激活自噬。有研究表明，AMPK通过促进自噬激酶unc-51样激酶1（unc-51likekinase1，ULK1）和mTOR复合物1（mTORC1）磷酸化，导致mTORC1下调，诱导细胞自噬发生25。通过提高自噬相关蛋白活性，作用于转录因子EB（transcriptionfactorEB，TFEB），上调TFEB的表达。TFEB是溶酶体生物发生的主要调控因子，TFEB调节对于维持脂质稳态是至关重要的，脂质稳态需要功能
16、性溶酶体的有效协同，从而减轻肝脏的炎性反应26。基于此，AMPK能促进自噬相关蛋白活动，调节炎症和自噬相关基因转录和表达，预防NAFLD合并T2DM的发生和发展。3 中药调控AMPK信号通路防治NAFLD合并T2DMNAFLD合并T2DM多由肝脾肾三脏禀赋不足、久思劳顿、饮食不节、情志不舒、久坐少动所致，核心病机为脾肾不足、浊毒蕴结阻于肝络27。故而治疗上多采取滋阴清热、益气固肾、化浊解毒为治则，而且在临床取得良好的效果。3.1 单味中药及单体中药及有效成分具有杀菌、消炎、诱导细胞自噬等功能，目前有诸多中药及单体被用于治疗NAFLD合并T2DM，主要有葛根素、生地黄、熟地黄、太子参和玄参等。3
17、.1.1 葛根素葛根素（puerarin）是从葛根中提取的主要有效成分，大量研究证实其在保护心脑血管、降低血糖、调节骨代谢方面均有显著疗效28-29。WangShuai等30发现葛根素能显著降低肝脏脂质含量、炎症和纤维化程度。高俊凤等31探讨葛根素调节肝脏AMPK/ACC信号通路以改善IR的作用机制，发现葛根素通过降低肝细胞因子对AMPK/ACC途径相关蛋白的调控进行干预，增强AMPK磷酸化，增加AMPK下游激酶ACC蛋白表达，调节糖脂代谢。3.1.2 生、熟地黄现代药理学研究表明地黄中环烯醚萜苷类的代表性成分梓醇、低聚糖、多糖是降低血糖、改善IR、降低高血脂、保护肝脏的主要成分32-33。孟
18、祥龙等34发现，生地黄和熟地黄均可使小鼠胰脏、肾脏和肝脏p-AMPK的表达水平显著提高，并且降低肝脏的炎症水平，进而延缓NAFLD合并T2DM的发生和发展。3.1.3 太子参太子参含有蔗糖、麦芽糖、免疫活性多糖以及糖苷类化合物等35。王琪等36发现太子参多糖可提高小鼠p-AMPK蛋白水平，太子参多糖可以通过改善胰岛素信号通路，激活AMPK信号通路，从而抑制胰岛素抵抗，起到改善糖代谢紊乱的作用。3.1.4 玄 参2023 年第 24 卷第 8 期931综述931玄参为玄参科植物玄参（Scrophularia ning-poensisHemsl.）的干燥根，其活性成分具有肝保护、抗肿瘤、抗氧化和降
19、血糖等作用。闫珊等37通过对原代小鼠肝实质细胞和HepG2细胞进行培养，探究玄参对IR的改善效果及相关机制，发现玄参可激活AMPK信号通路的表达，抑制NLRP3炎症小体的过度活化，改善IR。3.2 中药复方中药复方是辨证审因并确定治疗方案后，根据药物的组成原则，精选适宜的药物并斟酌其用量，最终形成的一套药物组合。中药复方因其多靶点、多层次的药理作用，已成为中医药治疗NAFLD合并T2DM的重要手段之一。石斛合剂、丹参泽泻汤、花旗泽仁、丹瓜方和葛根芩连汤是近几年研究较多的基于AMPK通路治疗NAFLD合并T2DM的复方，其疗效确切、安全有效等优点在临床上得到越来越广泛的应用。3.2.1 石斛合剂
20、石斛合剂由石斛、枸杞、黄芪、五味子4味中药组成，相关研究表明该复方在降低血糖血脂方面颇有疗效38。庄舒婷等39研究认为石斛合剂通过激活AMPK/TFEB细胞自噬信号通路，介入NAFLD自噬蛋白表达，p-AMPK/AMPK、LC3均明显升高，改善IR，调节脂质代谢障碍；促进TFEB表达，改善糖脂代谢和肝脏病理形态。3.2.2 丹参泽泻汤丹参泽泻汤由泽泻、茯苓、丹参、葛根、白芍、柴胡6味中药组成。王瑞龙等40-41通过实验发现丹参泽泻汤可以通过活化AMPK信号通路，使各剂量组大鼠肝组织中超氧化物歧化酶（SOD）活性、还原型谷胱甘肽（GSH）含量及p-AMPK、核因子E2相关因子（Nrf2）、谷胱氨
21、酸连接酶催化亚基（GCLC）、谷胱氨酸连接酶调节亚基（GCLM）和醌氧化还原酶1（NQO1）蛋白表达水平降低，血清中总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）及肝组织中TC、TG、FFA、丙二醛（MDA）活性显著升高。表明丹参泽泻汤具有较好的调脂护肝功效，通过促进AMPK磷酸化，抑制氧化应激，起到改善IR和保护肝脏的作用。3.2.3 花旗泽仁由西洋参、泽泻、薏苡仁组成的花旗泽仁，是黑龙江中医药大学李冀教授临床常用的治疗IR及相关疾病的经验方。吴鑫宇等42检测小鼠肝组织中AMPK蛋白相对表达后发现，花旗泽仁能激活小鼠肝组织AMPK相关信号通路，促
22、进机体能量代谢，使进入细胞的葡萄糖增多，从而降低外周血糖水平和血脂含量，使脂质代谢得到调节。花旗泽仁通过激活AMPK信号通路，促进机体能量代谢，降低血糖，改善IR，从而调节糖脂代谢，阻止疾病的发生和发展。3.2.4 丹瓜方丹瓜方由瓜蒌薤白半夏汤合新四物汤加减化裁而来，动物实验及临床研究表明，具有痰瘀同治作用的丹瓜方有降脂、降糖、减轻体质量，改善IR和延缓NAFLD进展的作用43-44。杨柳清等45-46发现丹瓜方通过调控AMPK-ACC信号通路，改善HepG2细胞IR模型的糖脂代谢和IR。3.2.5 葛根芩连汤葛根芩连汤由君药葛根，臣药黄芩、黄连，佐使药甘草组成，现代研究认为，葛根芩连汤可用于
23、治疗NAFLD、T2DM等糖脂代谢紊乱相关疾病，药理成分包括黄酮、皂苷、生物碱和多糖等。郝鹏飞等47通过研究发现葛根芩连汤中总黄酮、总生物碱与总皂苷协同激活AMPK信号通路，以防治IR。梁建庆等48研究发现葛根芩连汤可以促进db/db小鼠肝脏组织中AMPK表达，调控自噬，从而改善肝脏组织的脂质异位沉积。综上所述，中药单体、复方具有毒副作用小、疗效显著的特点，通过调控AMPK上下游分子及相关信号通路来降低血糖，从抑制炎症反应、调节糖脂代谢、调节自噬等方面改善IR，起到延缓NAFLD合并T2DM发生发展的作用，为治疗NAFLD合并T2DM提供了思路。4 不足与展望NAFLD合并T2DM在世界范围内
24、的高发病率是一个严重的临床问题，IR是NAFLD合并T2DM的主要作用机制，通过影响糖脂代谢推动疾病的发生和发展，未来治疗NAFLD合并T2DM可以将改善IR和糖脂代谢紊乱作为切入点。AMPK信号通路在细胞能量代谢中起重要作用，可以从抑制2023 Vol.24 No.8932综述932炎症反应、调节糖脂代谢、调节自噬等方面改善IR，起到延缓NAFLD合并T2DM发生发展的作用。大量研究表明，中药通过改善IR，从而调节糖脂代谢，相对于西医靶向治疗，中医药可多靶点调控AMPK，还有毒副作用小、疗效显著的优势。在整体治疗NAFLD合并T2DM上更有优势，可成为中医药治疗NAFLD合并T2DM的新方向
25、。但是尚未研制出针对AMPK或AMPK亚单位的精确靶向药物，针对以上问题，未来还需要对中药调控AMPK治疗NAFLD合并T2DM的靶点进行深入的临床研究。参考文献1 AndrisF，LeoO.AMPKinlymphocytemetabolismandfunctionJ.IntRevImmunol，2015，34（1）：67-812 PennisiG，CelsaC，SpatolaF，etal.Pharmacologicaltherapyofnon-alcoholicfattyliverdisease：WhatdrugsareavailablenowandfutureperspectivesJ.I
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42、编辑：梁葆朱）8 张琳婧，闫占峰，矫璐璐，等.基于“少阳主枢”从少阳论治喉源性咳嗽经验浅析J.河北中医，2022，44（2）：306-308.9 米洋，邓虎，赵克明.加味小柴胡汤对哮喘模型大鼠 TGF-1/Smad3 信号传导通路影响的实验研究J.山西中医药大学学报，2021，22（6）：410-413，419.10 蒋珊，严正平，王燕.中医揿针疗法联合呼吸功能训练对咳嗽变异性哮喘患者症状控制及生活质量的影响J.中外医学研究，2022，20（17）：5-8.11 龚继成.用加味小柴胡汤联合针刺疗法对老年咳嗽变异性哮喘患者进行治疗的效果观察J.当代医药论丛，2019，17（15）：189-190
43、.12 谷道宗，王西栋.小柴胡汤对病毒性心肌炎动物模型 IL-2、TNF、T 淋巴细胞亚群的影响J.中国病毒病杂志，2011，1（3）：217-22113 何弘毅.基于“少阳为枢”理论针刀联合小柴胡汤治疗颈源性头痛的临床研究D.福州：福建中医药大学，2020.14 史佳芯，董宝强，邹正.基于经筋理论探析颈源性头痛J.山东中医杂志，2022，41（8）：819-822，830.15 王歆婷，郑士立，方芳，等.腹针对颈性眩晕患者椎-基底动脉血流的影响C/“中医针灸”申遗十周年特别活动暨世界针灸学会联合会 2020 国际针灸学术研讨会论文集.海口：世界针灸学会联合会，中国中医科学院，海南省卫生健康委
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