1、妇产与遗传（电子版）2023年3月第13卷第1期 ObstetricsGynecology and Genetics,March 2023,Vol.13,No.1妇产与遗传（电子版）2023年3月第13卷第1期 ObstetricsGynecology and Genetics,March 2023,Vol.13,No.1 作者单位：410005长沙，南华大学衡阳医学院长沙市第一医院研究生协作培养基地妇科通讯作者：刘丽文，Email：DOI：10.3868/j.issn.2095 1558.2023.01.010综述血清IL6在卵巢癌发生、发展及其相关机制的研究进展李琪刘丽文黄蕾凌艳芝屠浚溶胡
2、明珠【摘要】卵巢癌（ovarian cancer）是一个全球性的问题，在女性生殖系统疾病中病死率居于首位，由于早期症状隐匿，卵巢癌患者在确诊时通常已处于晚期。临床上，卵巢癌的标准治疗方法是手术结合以铂类为主的化疗药物的联合疗法，但仍有70%80%的晚期患者出现复发以及产生治疗性耐药的情况。白细胞介素6（interleukin6，IL6）是一种具有多效活性的促炎因子，在包括癌症在内的慢性炎症性疾病中起到了核心作用。近年来诸多研究提示，卵巢癌患者血清和腹水中IL6浓度升高，并且具有调控卵巢癌细胞的增殖、血管生成、侵袭与转移，以及化疗耐药等作用，成为促进卵巢癌发生与发展的关键细胞因子以及独立预测因子
3、，其在卵巢癌领域的特有优势以及潜在临床应用价值使得对于IL6作用机制进行深入研究成为一大热点。因此，本文对 IL6在卵巢癌增殖、侵袭与转移，以及化疗耐药的研究进展以及相关机制进行综述，以期为解决卵巢癌治疗面临的早期筛查手段匮乏、易发生转移与复发等棘手问题提供新的治疗策略。【关键词】白细胞介素6；卵巢肿瘤；上皮间质转化；化疗耐药【文献标识码】R737.31【中图分类号】C【Abstract】Ovarian cancer is a global problem with the highest fatality rate among femalereproductive system diseas
4、es.Due to insidious early symptoms，it is usually diagnosed at an advancedstage.Clinically，the standard therapy strategy of ovarian cancer is surgery combined with platinumbased combination chemotherapy.However，about 70%to 80%of advanced patients still experiencerecurrence and develop into therapeuti
5、c resistance.Interleukin6（IL6），a proinflammatory cytokinewith pleiotropic activity，has been reported as a core player in chronic inflammatory diseasesincluding cancer.In recent years，a variety of studies have indicated that the concentration of IL6 inserum and ascites of patients with ovarian cancer
6、 increased significantly，which has the functions ofregulating the proliferation，angiogenesis，invasion and metastasis of ovarian cancer，as well aschemoresistance.All of these properties make IL6 possess the edges of being a key cytokine and anindependent predictor of ovarian cancer，which further make
7、 it a hot spot to potentially achieveclinical application.Therefore，this paper reviews the research progress and related mechanisms of IL6in the proliferation，invasion and metastasis，as well as chemotherapy resistance of ovarian cancer，in order to provide new strategies for solving the difficult sit
8、uations including lack of early screeningmethods，easy metastasis and recurrence that faces ovarian cancer.【Keywords】IL6；Ovarian neoplasms；Epithelialmesenchymal transitions；Chemotherapeutic resistance50妇产与遗传（电子版）2023年3月第13卷第1期 ObstetricsGynecology and Genetics,March 2023,Vol.13,No.1妇产与遗传（电子版）2023年3月第
9、13卷第1期 ObstetricsGynecology and Genetics,March 2023,Vol.13,No.1 卵巢癌是一种具有多种组织亚型的非单一疾病，目前没有有效的筛查策略，最初的症状表现具有非特异性，易被忽略或归因于其他疾病，故约75%的患者被诊断出来的时候已处于晚期，需手术干预治疗，使得卵巢癌治疗成为一个全球性问题。手术前或手术后联合使用铂和紫杉醇进行化疗是卵巢癌的一线疗法1。目前在临床上，卵巢癌与非恶性盆腔肿块的鉴别诊断对于早期优化治疗和提高患者的总体生存率至关重要，因此，找到可靠的卵巢癌生物标志物可为卵巢癌的诊治带来极大改善。人们发现，在卵巢癌患者的腹水和血清中IL
10、6水平显著升高，且常与化疗耐药性和不良预后相关2，并且与卵巢癌的发生和进展密切相关。一、IL6基本结构、来源及作用途径IL6 是一种分子量 2128 kDa 的糖基化蛋白，具有典型的四螺旋束结构3。多种类型的细胞均可合成IL6，包括免疫细胞，如中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞、非造血细胞、成纤维细胞、间充质细胞、内皮细胞或肿瘤细胞。另一方面，它也是一种多效性细胞因子，对多种细胞诸如白细胞和各种其他细胞的发育和功能具有顺式和反式的巨大多样性影响3。人类IL6最初被发现是一种 B 细胞分化因子（Bcell stimulatory factor2，BSF2），可诱导B细胞成熟为产生抗体的浆细
11、胞，从而合成免疫球蛋白，后陆续发现它还可作用于T细胞、肝细胞、单核细胞、血管内皮细胞和滑膜细胞等4。在健康人的血清中，IL6浓度很低，一般不超过 5 pg/mL，当机体发生感染或组织损伤时，IL6立即被诱导过量产生，炎症触发的IL6可上升到ng/mL的血清水平，并通过激活免疫应答，帮助宿主防御这种急性应激。然而，若IL6过度和持续合成失调，则会引起各种严重并发症，如慢性炎症性疾病、心血管疾病等。此外，IL6还控制着肿瘤的起始和进展，包括抑制肿瘤细胞凋亡、诱导其增殖、促进其代谢、增强其侵袭转移能力等。关于白细胞介素6受体（interleukin6 receptor，IL6R）信号通路的研究表明，
12、IL6通过两种形式的IL6R触发信号转导：一种是经典途径，即由80 kDa的跨膜IL6R（mIL6R）和糖蛋白 130（gp130）介导的，另一种是由分子量5055 kD的细胞外分泌可溶性形式IL6R（sIL6R）和gp130介导的。IL6R和跨膜GP130蛋白组成的受体结合形成复合物则激活三条主要的下游通路：在通路1中，Janus激酶（JAK）被磷酸化和激活，随后激活信号转导及转录激活因子3（STAT3）的二聚化5。在通路2中，JAK激活RAS/RAF 通 路，导 致 丝 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶（MAPK）的过度磷酸化，并影响其丝氨酸/苏氨酸激酶（Akt）活性6。第三种途径涉及磷酸肌
13、醇3激酶（PI3K）Akt 通路的激活7。而 STAT3、Akt 和MAPKs是负责细胞生长和增殖、转移、血管生成和化疗耐药性的信号蛋白8。二、IL6与疾病的相关性IL6是一种多效性细胞因子，在机体中发挥多重重要作用。早在IL6分子克隆后不久，人们就发现心脏粘液瘤细胞产生IL6，紧接着又证明类风湿性关节炎、骨髓瘤、实验性自身免疫性疾病和B细胞恶性肿瘤患者的血清IL6水平与疾病的临床和实验室指标相关。机制学研究发现，IL6STAT3轴可能参与了炎症、自身免疫和癌症，并且它们都彼此密切相关9。关于IL6基本功能的研究表明，在先天性免疫系统中，组织损伤后，巨噬细胞和树突状细胞可通过toll样受体（T
14、LRs）迅速合成IL6，并导致中性粒细胞的募集。在适应性免疫系统中，IL6诱导幼稚CD4+T细胞分化为Th17细胞，B细胞分化为产生抗体的浆细胞，并将CD8+T细胞转化为高细胞毒性细胞1011。此外，过量IL6的产生，驱动幼稚CD4阳性T细胞进入Th17系，导致Th17/Treg比值增加，从而破坏免疫耐受，导致炎症性疾病12。在卵巢癌肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中，IL6由癌细胞、成纤维细胞和浸润肿瘤组织的免疫细胞（自然杀伤细胞、T细胞、肿瘤相关巨噬细胞）等组成性产生，在TME中，对免疫细胞和癌细胞之间的相互作用的调控起着关键作用。通过抑制凋亡、促进生存与
15、增殖、血管生成、侵袭性和转移性13等调节恶性细胞的增殖和分化，且循环中IL6水平高的患者通常与不良预后和较短的生存期相关，与对化疗和激素治疗的反应呈反比关系，此外，IL6在复发性肿瘤中的表达也高于原发性肿瘤14。三、IL6与卵巢癌细胞增殖IL6通过激活多种信号通路直接影响癌细胞的增殖。在IL6刺激下，STAT3激活，并上调细胞周期蛋白D1（cyclin D1）、cyclin D2、cyclin B1和MYC等蛋白的表达，下调周期蛋白依赖性激酶（cyclin51妇产与遗传（电子版）2023年3月第13卷第1期 ObstetricsGynecology and Genetics,March 202
16、3,Vol.13,No.1妇产与遗传（电子版）2023年3月第13卷第1期 ObstetricsGynecology and Genetics,March 2023,Vol.13,No.1 dependent kinases，CDK）的表达，这些都促进了细胞周期进程15。IL6与卵巢癌的发生发展密切相关，其中的机制极其复杂，涉及基质细胞和癌细胞对IL6信号的反应。当IL6与IL6R结合后，活化gp130，并激活多种下游信号通路，如JAK信号通路、STAT3通路以及PI3K/Akt通路等5，1617。其中，有研究发现，IL6可增加DNA甲基转移酶1（DNAmethyl transferase 1
17、，DNAT1）的 表 达，并 促 进DNMT1核定位信号的磷酸化，通过PI3K/AKT信号途径，导致肿瘤抑制基因启动子区域的CpG岛的高甲基化，故癌细胞得以绕过细胞周期进程中的关键检查点，逃避凋亡信号18。另一方面，IL6通过激活STAT3和Nuclear factorkappaB（NFB）信号通路，控制抗凋亡调节因子的表达来逃避凋亡信号，如B 淋巴细胞瘤相关死亡启动子（Bcell lymphomaxl，Bclxl）、Bcl2、和Mcl1）或促凋亡因子（如Bax、Bim和Puma）19。四、IL6与卵巢癌细胞的侵袭转移转移是卵巢癌的一个显著性特征，卵巢癌的早期症状是隐匿的，由于缺乏有效的早期筛
18、查手段，75%以上的患者确诊时已处于中晚期，且大多数新诊断为卵巢癌的患者存在广泛的远处转移，以广泛的腹膜播散和腹水为特征，占卵巢癌患者死亡人数的90%，临床上转移和复发是卵巢癌治疗中的一个主要挑战2021。侵袭与转移在卵巢癌的预后中起着重要作用，而了解卵巢癌转移的发病机制是一个重要的研究领域，针对其发病机制进行调控与治疗有助于改善临床治疗现状。肿瘤转移是一个复杂的过程，简要来说，指癌细胞从原发肿瘤部位的分离，并通过如血管或淋巴管等运输途径转移扩散到全身其他组织部位，然后继续不受控制地在转移部位进行生长。该过程涉及细胞运动的诱导、细胞外基质（extracellular matrix，ECM）降解
19、、血管生成、血管内渗、血管循环、血管外渗以及在新转移环境的生长22。与其他肿瘤的转移方式相比，卵巢癌最常见的转移途径是经体腔扩散转移，它依赖于癌细胞从原发肿瘤分离，并通过腹膜液移动到大网膜、顶叶和内脏腹膜，发生转移的恶性细胞以自由漂浮的单细胞或聚集的球状体存在于腹腔内，并可在恶性腹水积液中自由漂浮，甚至能够增殖、存活和继续扩散23。通过检测血清中IL6和IL6家族成员水平升高或降低来检测IL6的过表达和失调，发现IL6与包括卵巢癌、多发性骨髓瘤和乳腺癌等在内以及其他多种癌症具有显著的相关性24。在正常细胞中，STAT3的激活是高度调控的，而癌细胞中，IL6的高表达则持续激活STAT3通路，后者
20、是卵巢癌细胞迁移所必需的，这表明IL6可通过激活的STAT3，促进卵巢癌细胞的体外运动，并提示可能有助于卵巢癌的体内侵袭和转移25。另一方面，内皮细胞上的IL6反信号通路可抑制化疗诱导的细胞凋亡，并且可以诱导内皮细胞高通透性，从而增加卵巢癌细胞的跨内皮迁移。较高水平的血清和腹水中IL6水平与侵袭性转移性卵巢癌密切相关，IL6R水平的增加已被证明是较差的无进展生存期的独立预后因子2527。EMT 是恶性进展的初始和主要细胞步骤，其主要特征变化是E钙粘蛋白和环状蛋白的下调，以及N钙粘蛋白、波形蛋白、纤维连接蛋白和金属蛋白酶的上调28。所有这些变化都会导致细胞之间的紧密连接松动，导致它们脱离肿瘤组织
21、，并增强它们的运动性。据报道，NFB和IL6/STAT3通路的激活可促进多种癌症中的EMT29。基质金属蛋白酶9（matrix metalloprotein9，MMP9）是一种ECM 降解所需的金属蛋白酶，参与了IV 型胶原、凝胶化等ECM大分子的降解，其表达升高被认为与肿瘤细胞的侵袭转移呈正相关。2012年的一项研究发现，卵巢癌患者以及复发期血清MMP9水平高于健康对照组，且术后有下降的趋势，这提示MMP9可以作为一种有用的显示恶性卵巢肿瘤疾病活动性的血清标志物30。而IL6可增加肿瘤细胞中MMP9的分泌，由此促进ECM降解、从而促进卵巢癌的侵袭和转移3132。总的来说，大量研究数据表明，I
22、L6通过诱导JAK/STAT3等信号通路，在卵巢癌转移中起着关键作用，但IL6不是参与卵巢癌转移的最有效的炎症细胞因子，而是一个更大的细胞因子和其他炎症和非炎症生长因子的一部分，针对IL6家族成员的细胞因子及其独特的贡献还需进一步进行探讨。五、IL6与卵巢癌细胞的化疗耐药性目前在临床上，虽然上皮性卵巢癌患者对于标准化疗药物铂/紫杉醇具有较好的化疗反应性，但大多数患有高级别浆液性癌的女性在治疗后复发，并出现治疗性耐药，导致化疗耐药性成为阻碍抗癌治疗成功的最棘手的障碍之一33。肿瘤细胞的化疗耐药性包括内在性与获得性，其中，由肿瘤内固有的、化疗初期的肿瘤细胞或直接微环境中预先存在的基因决定的耐药性称
23、为内在性耐药性；而获得性耐药是由于暴露于化疗药物后引起的对药物反应性52妇产与遗传（电子版）2023年3月第13卷第1期 ObstetricsGynecology and Genetics,March 2023,Vol.13,No.1妇产与遗传（电子版）2023年3月第13卷第1期 ObstetricsGynecology and Genetics,March 2023,Vol.13,No.1 下降的结果34。临床上卵巢癌患者对铂类化疗药物耐药涉及不同的机制，包括增加药物外排、药物摄取减少、药物失活、DNA修复增加和凋亡反应减少等35。最近有一些研究表明，肿瘤的耐药性还受TME调控，TME影响
24、的内在耐药性被称为环境介导的耐药性，这可能由于TME中存在的炎症因子等多种物质可保护肿瘤细胞免受化疗药物引起的凋亡反应36。有研究表明，出现治疗性耐药的上皮性卵巢癌患者比治疗敏感的患者表达更高水平的IL6和IL6受体37，这提示IL6与卵巢癌的化疗耐药具有相关性。2018年的一项研究发现，铂治疗后，患者体内成纤维细胞分泌的IL6促进了肿瘤干细胞的富集，而如果铂治疗后使用IL6中和抗体，则可抑制化疗后持续存在的肿瘤干细胞，该研究提示IL6在卵巢癌的化疗耐药性方面发挥了重要作用，可为化疗后根除肿瘤干细胞和预防肿瘤复发提供新的治疗策略38。有研究证实IL6可激活STAT3，通过核易位机制上调HIF1
25、，从而加重卵巢癌细胞的化疗耐药性，使用IL6/IL6受体抑制剂阻断IL6的活性，这可为临床前研究和临床试验提供新的治疗策略39。这些数据表明，IL6/IL6R可能有潜力成为耐药性卵巢癌的治疗靶点，为解决卵巢癌患者化疗耐药问题提供了一种新的治疗方法。六、讨论大量数据表明，卵巢癌患者的血清和腹水中IL6水平升高，且升高水平与生存率呈负相关，这对于卵巢癌患者早期诊断以及良恶性程度的鉴别诊断具有极高价值，因此，将IL6纳入卵巢癌的诊断是具有临床意义的。但IL6并不能作为单一的生物标志物，建议对 IL6 和其他血清生物标志物如CA125、HE4以及其他促炎细胞因子或趋化因子进行平行分析，以便更好地对卵巢
26、癌患者进行早期诊断。IL6可通过多种已经证实以及尚未进行研究的机制与信号通路对卵巢癌的增殖、侵袭与转移以及化疗耐药进行调控，因此，对 IL6以及IL6家族其他成员进行更深入研究有望为卵巢癌的早期诊断、靶向治疗、抑制远端转移以及预后监测提供新的治疗策略。此外，部分早期临床试验已显示出了光明的前景，针对IL6的卵巢癌靶向疗法未来可期。参考文献1 Coleman RL，Monk BJ，Sood AK，et al.Latest researchand treatment of advancedstage epithelial ovarian cancerJ.Nat Rev Clin Oncol，201
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