1、医学数据科学第 36 卷第 17 期医学信息Vol.36 No.172023 年 9 月Journal of Medical InformationSept.2023作者简介：王国艳（1984.10-），女，山东沂水县人，本科，主管护师，主要从事护理工作通讯作者：高阳（1990.10-），女，山东菏泽人，硕士，主治医师，主要从事儿科疾病的诊治工作熊去氧胆酸联合蓝光治疗新生儿高胆红素血症疗效的Meta 分析王国艳1袁孔祥斌1袁高 阳2渊临沂市中心医院耳鼻咽喉科1袁儿科2袁山东 临沂276400冤摘要院目的系统评价熊去氧胆酸渊UDCA冤联合蓝光对新生儿高胆红素血症的治疗效果遥方法检索PubMed尧
2、EMbase尧Web ofScience尧Cochrane图书馆尧中国期刊全文数据库渊CNKI冤尧万方数据库渊Wanfang冤和中国国生物医学文献数据库渊SinoMed冤有关熊去氧胆酸联合蓝光治疗新生儿高胆红素血症的临床随机对照研究袁检索时间自建库至2021年2月遥对符合标准的研究进行质量评价袁并应用RevMan5.4软件进行Meta分析遥结果共纳入随机对照研究4篇袁共400例新生儿袁其中熊去氧胆酸组198例袁对照组202例遥 Meta分析结果显示袁熊去氧胆酸组治疗12 h渊=-2.37袁95%院-3.10-1.64冤尧24 h渊=-2.95袁95%院-3.88-2.02冤总胆红素值低于对照组
3、袁差异有统计学意义渊 约0.000 01冤曰熊去氧胆酸组治疗48 h总胆红素低于对照组渊=-2.46袁95%院-4.980.06冤袁但差异无统计学意义渊 跃0.05冤曰熊去氧胆酸组总光疗时长短于对照组渊=-2.70袁95%院-3.01-2.40冤袁差异有统计学意义渊 约0.000 01冤遥结论熊去氧胆酸联合蓝光治疗对于新生儿高胆红素血症患儿具有较好的疗效袁但该结论仍需大量多中心的随机对照研究进一步证实遥关键词院熊去氧胆酸曰高胆红素血症曰新生儿曰蓝光中图分类号院R179文献标识码院ADOI院10.3969/j.issn.1006-1959.2023.17.006文章编号院1006-1959渊20
4、23冤17-0034-06Meta-analysis of the Efficacy of Ursodeoxycholic Acid Combined with Blue Lightin the Treatment of Neonatal HyperbilirubinemiaWANG Guo-yan1,KONG Xiang-bin1,GAO Yang2(Department of Otolaryngology1,Department of Pediatrics2,Linyi Central Hospital,Linyi 276400,Shandong,China)Abstract：Object
5、iveTo systematically evaluate the therapeutic effect of ursodeoxycholic acid(UDCA)combined with blue light on neonatalhyperbilirubinemia.Methods PubMed,EMbase,Web of Science,Cochrane Library,Chinese Journal Full-text Database(CNKI),Wanfang Databaseand Chinese Biomedical Literature Database(SinoMed)w
6、ere searched for clinical randomized controlled studies on ursodeoxycholic acid combinedwith blue light in the treatment of neonatal hyperbilirubinemia.The retrieval time was from the establishment of the database to February 2021.Thequality of the studies that met the criteria was evaluated,and met
7、a-analysis was performed using RevMan 5.4 software.ResultsA total of 4randomized controlled studies were included,with a total of 400 newborns,including 198 newborns in the ursodeoxycholic acid group and202 newborns in the control group.The results of Meta-analysis showed that the total bilirubin va
8、lue of 12 h(=-2.37,95%:-3.10 to-1.64)and24 h(=-2.95,95%:-3.88 to-2.02)in the ursodeoxycholic acid group was lower than that in the control group,and the difference wasstatistically significant(0.05)；the total duration of phototherapy in theursodeoxycholic acid group was shorter than that in the cont
9、rol group(=-2.70,95%:-3.01 to-2.40),and the difference was statisticallysignificant(0.000 01).Conclusion Ursodeoxycholic acid combined with blue light therapy has a good effect on neonatal hyperbilirubinemia,butthis conclusion still needs to be further confirmed by a large number of multi-center ran
10、domized controlled studies.Key words：Ursodeoxycholicacid;Hyperbilirubinemia;Newborn;Blue light新生儿高胆红素血症（hyperbilirubinemia）是新生儿科常见疾病，影响 60%的足月新生儿及 80%的早产儿1。严重的新生儿高胆红素血症因为其神经毒性，会产生较重的家庭及社会负担2-4。该病目前最主要的治疗手段是蓝光照射5，对于严重的患儿可行换血治疗6，7。目前，蓝光照射退黄治疗的副作用越来越受到关注，如发热、腹泻、皮疹甚至 DNA 受损7-9。故如何尽可能减少新生儿的光疗时长是目前临床治疗工作的
11、重点。熊去氧胆酸（ursodeoxy原cholicacid，UDCA）广泛应用于胆汁淤积性疾病10，11，对各种原因引起的新生儿胆汁淤积也有较好的效果12-14。动物实验证明15，熊去氧胆酸也具有增加间34医学数据科学第 36 卷第 17 期医学信息Vol.36 No.172023 年 9 月Journal of Medical InformationSept.2023接胆红素排泄的功能，为熊去氧胆酸在新生儿高胆红素血症的临床应用提供了理论依据。目前有些研究已证实熊去氧胆酸可显著降低高胆红素血症新生儿的胆红素水平，减少光疗时长，明显缩短住院时间16，17。但对于熊去氧胆酸是否可用于新生儿高胆红
12、素血症治疗仍存争议。基于此，本研究通过循证医学方法评价熊去氧胆酸对新生儿高胆红素血症的治疗效果，为熊去氧胆酸的临床应用提供参考。1资料与方法1.1 资料来源 英文数据库包括：PubMed、EMbase、Web of Science 和 Cochrane 图书馆。中文数据库包括中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（Wanfang）和 中 国 国 生 物 医 学 文 献 数 据 库（SinoMed）。检索时间均自建库至 2021 年 2 月，并对所检索到的文献的参考文献进行检索。英文检索词为：ursodeoxycholic acid、urso、hyperbilirubine原mia、bili
13、rubinemias、jaundice、Icterus。中文检 索 词为：熊去氧胆酸、高胆红素血症、高间接胆红素血症、新生儿、早产儿。本研究已在 PROSPERO 注册（注册号 CRD42021234064）。1.2 文献纳入标准 淤随机对照研究；于研究对象为高间接胆红素血症新生儿；盂干预措施为熊去氧胆酸组患儿给予蓝光照射治疗联合熊去氧胆酸口服治疗，对照组为蓝光照射治疗。1.3 文献排除标准 淤研究对象为溶血性黄疸、感染性黄疸及其他直胆升高的新生儿；于研究结果未包含主要结局指标。1.4 方法1.4.1 文献筛选流程 由 2 名研究人员依据文献纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料后交叉核对，如有
14、异议，2 人协商并请教高年资医师。1.4.2 资料提取 一般资料：文献第一作者及发表年份、国家、研究对象胎龄、体重、样本量等；干预措施：熊去氧胆酸给药途径及剂量；结局指标。1.4.3 文献质量评价 根据 Cochrane 协作网工作手册 5.1.0 推荐的“偏倚风险评估”标准，对纳入研究文献进行质量评价，分别从随机序列的产生、分配隐藏、盲法（对实施者和参与者的盲法、对结局评价的盲法）、结果数据的完整性、选择性报告、其他偏倚七个方面进行，评价结果用“高风险”“低风险”“不清楚”表示。1.4.4 观察指标 治疗 12、24、48 h 总胆红素水平及总光疗时长，对数据进行敏感性分析及发表偏倚评估。1
15、.5 统计学方法 采用 RevMan5.4 统计软件对数据进行 Meta 分析，连续性变量采用均数差（）或标准均数差（）及其 95%可信区间（）表示，二分类变量采用相对危险度（）及其 95%表示。采用2检验进行异质性分析，2越大异质性越大，若2跃50%，约0.10，表示纳入的研究间存在异质性，采用随机效应模型分析；若2臆50%，逸0.10，表示纳入研究间具有统计学同质性，采用固定效应模型分析。2结果2.1 纳入文献的一般情况 按照文献检索策略，最初检索到 560 篇文献，其中英文文 献 427 篇（PubMed214 篇，EMbase188 篇，Web of Science21篇，Cochra
16、ne4 篇），中文文献 133 篇（中国期刊全文数据库 54 篇，中国生物医学文献数据库 25 篇，万方 54 篇），阅读相关参考文献获得 1 篇，通过文献纳入、排除标准纳入 4 篇文献，文献筛选流程见图 1。纳入 4 篇文献共 400 例新生儿，其中熊去氧胆酸组 198 例，对照组 202 例，4 篇文献基本情况见表 1。图1文献筛选流程图35医学数据科学第 36 卷第 17 期医学信息Vol.36 No.172023 年 9 月Journal of Medical InformationSept.20232.2 文献质量评价 对纳入的 4 篇文献进行偏倚风险评价，2 篇提及了随机分配及随机
17、序列的产生，1 篇提及了分配隐藏，均对实施者和研究测量者采用盲法，因为研究对象为新生儿，故 4 篇文献均对研究对象采用盲法。4 篇文献均无失访与退出，结局数据均完整，均无选择性报道结局导致发表偏倚及其他偏倚，见表 2。2.3 Meta 分析结果2.3.1 光疗 12 h 总胆红素水平 共 3 篇文献，360例患儿，进行异质性检验，结果显示各研究间存在异质性（约0.03，2=72%），故采用随机效应模型。结果显示，熊去氧胆酸组光疗 12 h 总胆红素水平低于对照组，差异有统计学意义（=-2.37，95%：-3.10-1.64，约0.000 01），见图 2。2.3.2 光疗 24 h 总胆红素水
18、平 共 4 篇文献，400 例患儿），进行异质性检验，结果显示各研究间存在异质性（=0.004，2=77%），故采用随机效应模型。结果显示，熊去氧胆酸组光疗 24 h 总胆红素水平低于对照组，差异有统计学意义（=-2.95，95%：-3.88-2.02，约0.000 01），见图 3。第一作者Hassan A18Gharehbaghi MM19Honar N20Ughasoro MD21国家伊拉克伊拉克伊朗尼日利亚研究类型RCTRCTRCTRCT样本量（）（熊去氧胆酸组/对照组）100/10040/4040/4018/22年龄（d）（熊去氧胆酸组/对照组）5.4依1.4/5.3依1.5跃2跃3
19、111体重（kg）（熊去氧胆酸组/对照组）3.2依0.4/3.1依0.42.54.02.54.01.63.5胎龄足月3741 周3841 周3740 周总胆红素水平（mg/dl）142014201420约25直接胆红素水平（mg/dl）约2约2约2-熊去氧胆酸用量10 mg/（kg d），q12h10 mg/（kg d），q12h10 mg/（kg d），q12h10 mg/（kg d），q12h主要结局指标淤于盂淤于淤于盂于盂表1纳入文献的基本情况注：淤治疗 12 h 总胆红素水平；于治疗 24 h 总胆红素水平；盂总光疗时长第一作者Hassan A18Gharehbaghi MM19Hon
20、ar N20Ughasoro MD21第一作者Hassan A18Gharehbaghi MM19Honar N20Ughasoro MD21年份2015202020162019随机方法不清楚低风险不清楚低风险分配隐藏不清楚不清楚不清楚低风险对实施者和参与者的盲法低风险低风险低风险低风险对结局评价的盲法低风险低风险低风险低风险结果数据的完整性低风险低风险低风险低风险选择性报告研究结果低风险低风险低风险低风险其他偏倚来源低风险低风险低风险低风险表2纳入文献的质量评价图2两组光疗12 h总胆红素水平比较的Meta分析图3两组光疗24 h总胆红素水平比较的Meta分析36医学数据科学第 36 卷第
21、17 期医学信息Vol.36 No.172023 年 9 月Journal of Medical InformationSept.20232.3.3 光疗 48 h 总胆红素水平 共 3 篇文献 200 例患儿，进行异质性检验，结果显示各研究间存在异质性（约0.000 01，2=97%），故采用随机效应模型。结果显示，熊去氧胆酸组光疗 48 h 总胆红素水平低于对照组，但差异无统计学意义（=-2.46，95%：-4.980.06，=0.06），见图 4。2.3.4 总光疗时长 共 3 篇文献 320 例患儿，进行异质性检验，结果显示各研究间不存在异质性（=0.54，2=0），故采用固定效应模型
22、。结果显示，熊去氧胆酸组总光疗时长低于对照组，差异有统计学意义（=-2.70，95%：-3.01-2.40，约0.000 01），见图 5。2.3.5 敏感性分析 对异质性较大的结局指标通过逐一删除研究、转换效应模型等方法进行敏感性分析，2变化不明显，考虑与方法学等方面有关。2.3.6 发表偏倚 通过漏斗图对总光疗时长进行发表偏倚评估，未见明显不对称，见图 6。3讨论高胆红素血症是新生儿科的常见疾病，是新生儿胆红素形成及肝脏对胆红素清除功能不平衡所致，以间接胆红素升高为主22，23，大部分的足月儿及早产儿在出生后 1 周以内均会出现黄疸，在大多数情况下，轻度升高的胆红素无需治疗即可消退22。但
23、新生儿由于血脑屏障发育不成熟，严重的高间接胆红素血症会有神经系统损害，高胆红素血症神经毒性早期表现为肌张力低、嗜睡、吸吮力差，而后出现肌张力高、角弓反张、激惹、惊厥甚至死亡24。核黄疸是胆红素神经毒性作用引起的慢性、永久性损害及后遗症，包括锥体外系运动障碍、感觉神经性听力丧失、眼球运动障碍及牙釉质发育异常25-28，引起严重的并发症，甚至终身残疾，如生长迟缓、脑瘫、自闭症和视力及听力障碍。早产儿及窒息新生儿发生胆红素脑病的风险更大29-32，严重影响患儿的生活质量，图4两组光疗48 h总胆红素水平比较的Meta分析图5两组总光疗时长比较的Meta分析图6总光疗时长的发表偏倚评估37医学数据科学
24、第 36 卷第 17 期医学信息Vol.36 No.172023 年 9 月Journal of Medical InformationSept.2023增加了患儿家庭及社会的负担。因此对于新生儿高胆红素血症要严密监测、积极治疗。近年来，由于医疗水平提高，蓝光照射治疗的使用，核黄疸的发生明显下降25。但是蓝光照射退黄治疗并不是绝对安全的，其近期并发症有发热、脱水、腹泻及皮疹等33，34，且不可避免引起母婴分离，增加母亲焦虑情绪，有研究认为其有引起肿瘤及过敏性疾病的远期风险，严重者甚至导致 DNA 损害35，36，其不良反应也越来越受到新生儿科医护人员的重视，所以对于需要光疗的患儿，如何缩短其蓝
25、光治疗的时间成为目前的研究重点。熊去氧胆酸是亲水性胆汁酸，在新生儿胆汁淤积中的治疗作用已被证实37，38。近年来，随着研究的深入，熊去氧胆酸在新生儿高间接胆红素血症中的应用也被关注。动物实验表明，熊去氧胆酸可加快间接胆红素从粪便排泄15，其可进一步降低患儿胆红素水平、缩短住院时间，且随着熊去氧胆酸的口服剂量增加，胆红素下降更明显。故补充外源性熊去氧胆酸，主要具有以下作用：保护胆管细胞被细胞毒性胆汁酸影响，增加胆汁排泄，预防肝细胞凋亡17。熊去氧胆酸主要副作用是稀便及腹泻，发生率为1%10%37。目前熊去氧胆酸在胆汁淤积新生儿的应用较为安全，无明显不良反应，且本研究纳入的 4 篇文献中均无明显副
26、作用。本研究结果表明，与单纯光疗相比，熊去氧胆酸联合光疗 12、24 h 患儿总胆红素水平下降，差异具有统计学意义（约0.05），说明在单纯蓝光照射退黄的基础上，联合熊去氧胆酸口服可降低患儿胆红素水平，光疗联合熊去氧胆酸口服可有效增加患儿胆红素的排泄。另外，与单纯光疗相比，熊去氧胆酸联合光疗 48 h 总胆红素水平虽有下降，但差异不具有统计学意义（跃0.05），这一结果异常可能与样本量较少有关。与单纯光疗比，熊去氧胆酸联合光疗的总光疗时长缩短，差异具有统计学意义（约0.05），提示蓝光照射治疗联合熊去氧胆酸口服可有效缩短患儿光疗总时长，减少患儿住院时间，减轻患儿家庭的医疗负担，也可有效减轻母婴
27、分离焦虑。本研究存在以下局限性：淤关于熊去氧胆酸联合蓝光照射退黄治疗的报道仍较少，且缺乏大规模、多中心的随机对照试验，因此本项研究纳入的文献较少、样本量较少，且可能存在发表偏倚；于由于纳入研究的样本量较少，一些可能的混杂因素无法得到有效控制。综上所述，熊去氧胆酸辅助治疗新生儿高胆红素血症可有效降低患儿胆红素水平，缩短光疗时间。但本研究纳入文献较少，各研究样本量较少，且检索文献只有中文和英文文献，可能存在发表偏倚。熊去氧胆酸主要副作用是稀便及腹泻，故临床上应用还需要开展更多大规模的 RCT 研究进行证实。参考文献院1Chen KW,Yuan TM.The role of microbiota i
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