1、综述促红细胞生成素在心血管手术中应用的研究进展王文婷刘晋萍DOI:1012089/jca202301018基金项目:国家自然科学基金(81960669);中国医学科学院临床与转化医学研究基金(2020-I2M-CT-B-063)作者单位:100037中国医学科学院北京协和医学院 国家心血管病中心阜外医院体外循环中心通信作者:刘晋萍，Email:liujinping fuwaicom【摘要】心血管手术患者具有病情危重、合并症多，异体输血率高等特点。在血制品供需不平衡的前提下，异体输血可增加患者术后并发症。促红细胞生成素在心血管手术围术期应用具有明显的优势，有望为心血管手术围术期患者提供更好的血液
2、和器官保护管理。本文就促红细胞生成素在心血管手术围术期临床应用价值和局限性的最新进展进行综述，为临床医师在心血管手术围术期患者使用促红细胞生成素提供参考。【关键词】促红细胞生成素;心血管手术;异体输血;血液保护esearch progress of erythropoietin in patients undergoing cardiovascular surgeryWANG Wenting，LIU Jinping Department of Cardiopulmonary Bypass，State Key Laboratory of Cardiovascular Disease，Fuwai
3、Hospital，National Center for Cardiovascular Diseases，Chinese Academy of Medical Sciences andPeking Union Medical College，Beijing 100037，ChinaCorresponding author:LIU Jinping，Email:liujinping fuwaicom【Abstract】Cardiovascular surgery patients have the characteristics of more critical disease，morecomor
4、bidities，and higher allogeneic blood transfusion rate Under the premise of imbalance between supplyand demand of blood products，allogeneic blood transfusion can increase the incidence of postoperative com-plications and economic burden in patients In recent years，with the continuous exploration of t
5、headvantages of erythropoietin in the perioperative period of cardiovascular surgery，it is expected to providebetter blood management for patients in the perioperative period of cardiovascular surgery This paper reviewsthe recent advance in the clinical value and limitations of erythropoietin in the
6、 perioperative period of cardio-vascular surgery and provides a reference for clinicians to use erythropoietin in the perioperative period ofcardiovascular surgery【Key words】Erythropoietin;Cardiovascular surgery;Allogeneic blood transfusion;Blood protection心血管手术通常需要在全系统抗凝的心肺转流(cardiopulmonary bypass
7、，CPB)下进行。手术创伤和 CPB 会导致术中患者凝血功能紊乱和大量失血，因此心血管手术存在较高的异体输血率。Zeroual 等1 研究表明，异体输血与心血管手术患者不良事件有关。促红细胞生成素概述促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)是人体造血的必需激素之一，重组人促红细胞生成素(re-combinant human erythropoietin，rhEPO)是 EPO 的基因类药物，与 EPO 基本相同。EPO 是红细胞生成的主要调节剂，主要在胎儿肝脏及成年人肾脏中合成。肾脏中产生的缺氧诱导激素通过抑制红细胞祖细胞凋亡和促进红细胞生成，使红细胞数量增加。1989 年，EP
8、O 首次被批准用于人类治疗慢性肾功能衰竭相关的贫血症，现在已被广泛批准用于治疗各种原因导致的贫血症2。早期，EPO 曾在心血管外科领域中被用于减少或避免使用同种异体输血，但在临床应用过程中，与治疗相关的收益风险平衡仍 具 有 很 大 争 议3。随 着 患 者 血 液 管 理(patient blood management，PBM)计划的发展，EPO在心血管外科领域的优势不断显现，有望减少心血管手术围术期患者输血，为此类患者提供更好的围术期管理。EPO 在心血管手术中的临床价值血液保护PBM 计划被引入多个医学领域，心血管手术患者的血红蛋白优化和输血策略仍需要进一步探索4。欧洲指南建议，使用
9、EPO 来增加心血管手术中的血细胞比容5。Alghamdi 等6 通过98临床麻醉学杂志 2023 年 1 月第 39 卷第 1 期J Clin Anesthesiol，January 2023，Vol39，No1纳入 11 项随机对照研究共 708 例患者的 Meta 分析表明，在心血管手术前使用 EPO 可以明显降低同种异体输血输注率及输血并发症的风险。最近，Cho等7 通过分析 32 项随机对照研究共 2 482 例患者得到了相似的结果，EPO 的应用不增加血栓栓塞事件风险。以上两项研究结果均表明，术前使用 EPO不仅能减少心血管围手术期血制品的输注率，还可以将 EPO 作为术前常规血红
10、蛋白优化的方式。Marinakis 等8 将心脏手术患者分为拒绝血制品输注组和对照组，拒绝血制品输注组使用 EPO 进行血红蛋白优化，对照组患者不使用 EPO，结果表明，EPO 的应用保障了无血心脏手术安全进行，且对患者的住院发病率、住院死亡率、重症监护时间及住院时间并无明显影响，术前和术后拒绝血制品输注组和对照组的血红蛋白浓度保持相似，对照组共输注红细胞 39 U，拒绝血制品输注组没有进行输血。Duce 等9 的研究结果支持这一观点，在接受心血管手术而拒绝输血的患者中，接受 EPO 治疗组与不接受 EPO 治疗组患者比较，死亡率、心肌梗死发生率、中风或静脉血栓栓塞发生率均无明显差异。Yoo等
11、10 研究表明，术前 1 d 单次静脉注射 EPO 和铁补充剂可明显降低接受心脏瓣膜手术的贫血患者围术期输血，提示 EPO 在心血管手术中具有血液保护的作用。Price 等11 报道了一例患有急性肾功能衰竭合并严重心脏病的患者，此患者拒绝输注血液制品，术前给予 rhEPO 治疗后血红蛋白为 146 g/L，术后给予 rhEPO 抢救治疗血红蛋白降低，患者在 11 d后出院;对于行主动脉瓣膜和主动脉根部置换手术的病例管理方法，研究者提出应考虑对拒绝输血的心血管术后重症患者进行 rhEPO 试验抢救治疗。Gleissner 等12 研究表明，心脏移植术后患者发生贫血及中度肾功能衰竭均与低 EPO
12、有关，低 EPO 被认为是肾功能损害更敏感的指标，甚至是心脏移植患者的独立危险因素，在心脏移植术后发生贫血患者中使用 EPO 是一种可行且安全的治疗方法，可在3 个月内明显提高血红蛋白浓度，改善患者生活质量。Tanaka 等13 在一项对 144 例拒绝输注血液制品的心血管手术患者的回顾性病例研究中表明，应用 EPO 不增加血栓形成的风险，研究者提出术前使用 EPO 和铁疗法将血红蛋白浓度提高至120 g/L，可减少拒绝输注血液制品患者围术期不良事件的发生。美国食品和药物管理局(food and drug ad-ministration，FDA)删除了禁止 EPO 应用于心血管手术人群的限制，
13、更改为建议不要使用 EPO 将心血管手术患者的血红蛋白浓度提高到 120 g/L 以上14。以上研究表明，心血管手术患者围术期使用EPO 可优化血红蛋白和降低同种异体输血率，同时不增加不良事件的发生。心脏保护EPO 在心脏疾病中具有心肌细胞保护作用。Kim 等15 研究表明，在接受中度低温停循环胸主动脉手术的患者中，麻醉诱导时单次推注EPO 500 IU/kg 能显著减少心血管并发症，并降低长期血管加压药依赖的发生率。动物实验与临床试验结果一致。Asaumi 等16 通过建立左心室压力超负荷的小鼠模型研究表明，EPO 受体缺陷可增加左心室压力超负荷小鼠对左心室扩张、左心室功能障碍和心源性死亡的
14、易感性，提示非造血细胞中的内源性 EPO-EPO 受体系统对体内压力超负荷诱导的心功能不全具有重要的保护作用。Zheng 等17 通过建立主动脉狭窄导致的心脏肥大、肺淤血和左心室功能障碍的小鼠模型研究表明，EPO 治疗可增加模型小鼠的血细胞比容，同时还能通过抑制核因子 B 激活、p38-MAPK 途径的磷酸化和肿瘤坏死因子 的产生，减少心肌细胞凋亡，对适应不良的肥大心脏具有保护作用。Parsa 等18 研究证明，EPO在心室缺血后再灌注兔心脏中的心肌细胞保护潜力，与缺血再灌注损伤后的风险区域研究相似，通过减轻心肌细胞凋亡，减少梗塞面积，转化为更有活力的心肌，降低心室功能障碍的发生率。van d
15、erMeer 等19 研究表明，在心肌梗死后心力衰竭大鼠模型中，EPO 治疗不仅减少梗死面积，还改善了心脏功能，可能是通过增加毛细血管密度，提高毛细血管与肌细胞的比率完成的，提示新血管的形成。脑保护EPO 具有抗凋亡、抗炎、抗兴奋性细胞死亡以及脑保护的作用。Lakic 等20 纳入 20 例年龄超过 18 岁且需要进行心肺转流的心血管手术患者，其中10 例患者连续接受3 次 rhEPO 静脉注射(24 000 IU)，另外 10 例对照组患者未接受 rhEPO治疗，术后 MI 扫描结果标明，对照组患者在心脏直视手术后出现新鲜的缺血性脑损伤的几率高于rhEPO 治疗组(4 例 vs 0 例)，结
16、果表明 rhEPO 对心脏术后患者具有脑保护作用。Haljan 等21 研究表明，rhEPO 的应用可降低 60 岁以上患者冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass graft，CABG)后 2个月时神经认知功能障碍发生率。朱波等22 研究表明，麻醉诱导前静脉注射 rhEPO 可减轻体外循环心脏瓣膜置换术患者脑损伤。此外还有研究表明，新生儿缺氧缺血性脑病后使用 EPO 可改善患儿长09临床麻醉学杂志 2023 年 1 月第 39 卷第 1 期J Clin Anesthesiol，January 2023，Vol39，No1期神经发育结果23。由于 EPO 已经在新生儿人群中用于预防和治疗贫血并且具有长期的安全记录，提示 EPO 可能在新生儿心脏手术中具有神经保护作用。但仍需要更多的研究进一步为 EPO 在心脏手术脑保护的使用提供证据。肾保护心血管手术中使用 CPB 可能会导致急性肾损伤(cardiac surgery-associated acute kidneyinjury，CSA-AKI)，发生率高达30%。即使患者血清肌酐水平的变化很小，也会提高患者的死亡
