1、Chem.J.Chinese Universities,2023,44(2),2022055320220553(1/9)CHEMICAL JOURNAL OF CHINESE UNIVERSITIES高 等 学 校 化 学 学 报研究论文电场下离子型聚合物复合囊泡结构变化的分子动力学模拟李吉辰1，2，蔡珊珊3，彭巨擘3，李宏飞1，2，段晓征1（1.中国科学院长春应用化学研究所,高分子物理与化学国家重点实验室,长春 130022；2.中国科学技术大学应用化学与工程学院,合肥 230026；3.云南锡业集团(控股)有限责任公司研发中心,昆明 650000）摘要 利用粗粒化分子动力学模拟研究了电场作
2、用下离子型聚合物复合囊泡形变与破裂的过程.定量分析了囊泡破裂过程中的结构变化,包括囊泡的形变程度、破裂速度、组分分布以及破裂后的结构.研究表明,电场强度较弱时,囊泡表面所吸附的聚电解质首先脱落,囊泡由球形结构转变为椭球结构.随着电场强度增大,离聚物的离子侧基发生重新排布,囊泡表面电荷的有序结构被破坏,导致囊泡的结构无法维持而破裂,囊泡塌缩,分裂形成离聚物团簇,并进一步破裂为小尺寸的离聚物聚集体,均匀分散于溶液中.本文利用分子动力学模拟明确了电场中离子型高分子复合囊泡破裂过程的分子机理,为药物释放技术的优化及发展提供了理论支持.关键词 电场；囊泡；离子型聚合物；分子动力学模拟中图分类号 O631
3、.4 文献标志码 A doi：10.7503/cjcu20220553Molecular Dynamics Simulation of Structural Variations of Ionic Polymeric Vesicles under Electric FieldLI Jichen1，2，CAI Shanshan3，PENG Jubo3*，LI Hongfei1，2*，DUAN Xiaozheng1*（1.State Key Laboratory of Polymer Physics and Chemistry，Changchun Institute of Applied Chem
4、istry，Chinese Academy of Sciences，Changchun 130022，China；2.School of Applied Chemistry and Engineering，University of Science and Technology of China，Hefei 230026，China；3.Research&Development Center，Yunnan Tin Group（Holding）Co.，Ltd.，Kunming 650000，China）Abstract Using coarse-grained molecular dynamic
5、s simulations，we studied the deformation and break of ionic polymeric vesicles under the external electric field.We systematically analyzed the structural variations of the polymeric vesicles during the breaking process（including deformation degree and break rate of the vesicles and redistri-bution
6、of each component，etc.）and the structure of the disassembled vesicles.Our study shows that under the weak electric field，the adhered polyelectrolyte preferentially desorb from the vesicle surface，and the vesicle undergoes a 收稿日期：2022-08-19.网络首发日期：2022-10-20.联系人简介：段晓征,男,博士,副研究员,主要从事离子型软凝聚态体系的理论与模拟方面的
7、研究.Email:李宏飞,女,博士,研究员,主要从事高分子物理的理论与模拟方面的研究.Email:彭巨擘,男,博士,正高级工程师,主要从事材料基因工程领域方面的研究.E-mail:J基金项目：国家自然科学基金(批准号:22073094)、中国科学院前沿科学重点研究项目(批准号:QYZDY-SSW-SLH027)、吉林省科技发展计划项目(批准号:20210402059GH)、云南省科技发展计划项目(批准号:202101BC070001-007)和云南省稀贵金属材料基因工程(批准号:202002AB080001-2)资助.Supported by the National Natural Scie
8、nce Foundation of China(No.22073094),the Key Research Program of Frontier Sciences,Chinese Academy of Sciences(No.QYZDY-SSW-SLH027),the Science and Technology Development Program of Jilin Province,China(No.20210402059GH),the Science and Technology Development Program of Yunan Province,China(No.20210
9、1BC070001-007)and the Yunnan Science and Technology Major Project,China(No.202002AB080001-2).CHEMICAL JOURNAL OF CHINESE UNIVERSITIES高 等 学 校 化 学 学 报研究论文Chem.J.Chinese Universities,2023,44(2),2022055320220553(2/9)spherical-to-ellipsoidal transition.As the electric field strength increases，the ionic s
10、ide-groups of ionomer are rearranged，and the ordered structure of the vesicle surface charge is wrecked，resulting in vesicle collapse.The collapsed vesicle further disassembles into the ionomer clusters or tiny ionomer aggregates，which are uniformly dispersed in the solution.Our simulations clarify
11、the mechanism for the breaking process of the ionic polymeric vesicle induced by electric field application on a molecular level，and provide insights into the development of drug release technologies.Keywords Electric field；Vesicle；Ionic polymer；Molecular dynamics simulation离子型聚合物（Ionic polymers）通常指
12、能电离为带电聚合物和反离子的高分子化合物.根据聚合物中离子化单体所占比例不同，离子型聚合物可以分为离聚物与聚电解质两类13.离聚物的非离子化主链上连接有少量离子化侧基，其摩尔分数在15%以下；聚电解质为离子化单体构成的均聚物，离子化程度高达90%100%（摩尔分数）4.由于化学结构不同，离聚物和聚电解质表现出不同的物理化学性质，如离聚物主链的疏水作用使其在水溶液中聚集58、聚电解质在水溶液中表现出较好的溶解性911及电性相反的聚电解质通过静电作用发生复合凝聚现象等1217.传统囊泡通常由脂质体和多聚体等构成，其制备过程往往涉及超声、热浴、提纯和分离有机溶剂等过程18.在制备药物负载的囊泡体系时
13、，这些繁琐的过程会降低生物酶或有机药物分子等目标载体的活性19.为了解决上述问题，研究人员发展了利用离子型聚合物制备囊泡结构的新策略20，21.Kishimura等22，23使用带有正电荷的聚电解质聚 N-（5-氨基戊基）-，-天冬酰胺 Homo-P（Asp-AP）和带有负电荷的嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚天冬氨酸（PEG-b-PAsp），在半乳糖苷酶的水溶液中制备出离子型聚合物复合囊泡，同时将酶包裹在囊泡的空腔中.嵌段共聚物主链的疏水缔合作用使得囊泡可以长时间地在体内循环，保持药物分子的活性24；通过调节囊泡的尺寸，可以使囊泡选择性地在肿瘤等不同部位富集，进行靶向作用25；同时，离子型聚合物复
14、合囊泡具有很好的渗透性、生物相容性与空腔结构，因此在药物输运等领域有着巨大的应用潜力26.在生物材料及医药研发领域，研究人员致力于开发智能响应性药物递送体系（Drug delivery system，DDS）2731.通过施加电场，人们可以对囊泡的输运、形变与释放进行精准地控制32.与酸碱度、光及热等刺激响应的药物输运系统相比，使用电场控制囊泡的释放不会改变化学环境，且容易实施与控制33，34.Ge等28利用聚吡咯所形成的胶束装载荧光素和柔红霉素并注射至小鼠皮下，从外部施加直流电场成功控制药物释放，初步证明了通过施加外电场可以在体内精准控制药物输送系统.对离子型聚合物囊泡在电场中结构变化和破裂
15、行为的探究有助于人们理解相关机理，优化和发展囊泡输运与可控释放技术.本课题组利用分子动力学模拟发展了稀溶液中利用聚电解质复合凝聚效应构建大尺寸离聚物胶体的策略35.研究结果表明，溶液中相反电性聚电解质可以诱导离聚物形成具有“疏水核-离子化壳”结构的胶体.这种胶体具有很好的力学和热力学稳定性，并表现出电场、温度响应性形状记忆效应.本文进一步利用聚电解质诱导离聚物组装成离子型聚合物复合囊泡，并着重研究了这类囊泡在电场中的结构变化.首先介绍了模拟研究方法，然后分析了在恒定电场下囊泡体系达到稳态后的结构、组分分布与囊泡形变-破裂过程.结果表明，在弱电场中，囊泡体系发生由球形向椭球的形变；随着电场强度增
16、强，囊泡结构被破坏，离聚物组分分散到体系中形成团簇.本文结果可以为药物输运与可控释放策略的发展带来启发.1 模型与方法基于前期工作35，本文构建了离子型聚合物及其反离子的粗粒化模型（图1）.利用珠簧模型将聚电解质分子粗粒化为40个相连的带正电的粒子（绿色，Np=40）图1（A）.离聚物的疏水性主链被粗粒化为 40 个不带电的粒子（蓝色，Nh=40），每隔 10 个主链粒子（Nb=10）连接一个带负电的侧基 （黄色）；因此，离聚物的离子化程度fi=1 Nb=0.1.图1（A）与（B）中的浅蓝色和红色粒子为聚电解质CHEMICAL JOURNAL OF CHINESE UNIVERSITIES高 等 学 校 化 学 学 报研究论文Chem.J.Chinese Universities,2023,44(2),2022055320220553(3/9)和离聚物所电离出的反离子.模拟体系通过约化单位进行描述，长度和能量的基本单位分别设置为*=1（对应真实长度0.4 nm）和*=1（对应真实能量1kbT）.我们假设所有粒子的直径（=1*）和质量（m=1）都相同，并利用LJ（Lennard-Jone
