1、分分子子生生物物医医学学肩袖损伤生物学治疗的研究进展徐青雨张保健李红日毕书浩杨智翔刘彦群(延边大学附属医院(延边医院)骨科诊疗中心吉林 延吉):/基金项目:吉林省科技发展计划项目()通信作者:刘彦群:.中图分类号:文献标识码:文章编号:()摘要:肩袖是维持肩关节稳定和功能的重要结构肩袖损伤是肩关节常见疾病之一可导致肩关节稳定性下降活动时疼痛、受限给患者的工作、生活、学习带来极大影响 肩袖损伤的治疗除保守治疗外还包括外科手术治疗和生物学治疗 生物学治疗(如富血小板血浆、血小板衍生物、生长因子、干细胞、凝胶)作为一种新的治疗方法受到广泛关注和研究 但在选择生物治疗的方式、方法、适应证等方面仍存在争
2、议对生物学治疗肩袖损伤的正确把握是治疗的关键 未来以生物学治疗肩袖损伤将成为一种有效且常规的治疗方式关键词:肩袖损伤生物学治疗肩关节富血小板血浆 /:.:.:肩袖是由肩胛下肌、小圆肌、冈上肌及冈下肌包绕肱骨头构成的套袖样结构对肩关节稳定起重要作用同时支持肩关节活动 肩袖损伤是肩关节常见疾病之一约占肩关节疾病的 多发于成年人其中老年人发病率最高随着年龄增长发病率呈升高趋势 肩袖损伤主要表现为肩关节疼痛不适、活动受限严重影响患者的正常生活、学习和工作同时给患者造成极大的经济负担 肩袖损伤的原因包括外力致伤、缺血性退行性病变、肩关节长期劳损、解剖结构异常等 临床上治疗肩袖损伤的方法较多不仅手术治疗方
3、式多样而且保守治疗也越来越多样化、个性化 近年来生物学治疗成为治疗肩袖损伤的新疗法 现就肩袖损伤生物学治疗的研究进展进行综述 肩袖的解剖及损伤原因肩袖位于肩关节指包绕在肱骨头周围的一组复合肌腱包括位于肱骨头前方的肩胛下肌腱上方的冈上肌腱后方的冈下肌腱和小圆肌腱形成状似“袖口”样包绕着肱骨头 以上四组肌腱远端附着于肱骨大结节和肱骨解剖颈的边缘其中冈上肌位于上方且肌腱最为薄弱最容易受暴力、牵拉损伤肩袖对维持肩关节腔的密闭性、肩关节的稳定性和医学综述 年 月第 卷第 期 活动性起重要作用 肩袖损伤的因素主要包括遗传因素、肩峰下撞击综合征、肩袖血管异常导致缺血、退化性病变、盂肱关节和肩胸关节不稳定、先
4、天性肩关节发育畸形、创伤、肩关节慢性劳损、慢性炎症其中退化和损伤被认为起主要作用而遗传因素中肌腱的先天发育薄弱或发育异常使其承受外力和耐受磨损的能力下降 其他影响因素还包括年龄、性别、职业、优势手、寒冷潮湿环境、长期吸烟、酗酒、痛风、高胆固醇血症、糖尿病、免疫系统疾病等 肩袖损伤的生物学治疗肩袖损伤早期以非手术治疗为主采用限制患侧肩关节活动以及使用支具、护肩带、吊带等固定患肢的方法减少活动引发的疼痛和次发损伤服用布洛芬和对乙酰氨基酚等非甾体抗炎药结合中医理疗和外敷、针刺疗法、心理疗法、肩关节腔内注射玻璃酸钠或高渗葡萄糖等进行综合治疗 严重损伤或经以上保守治疗未见好转的患者可根据具体情况采用不同
5、的手术方式进行肩袖修复和重建 美国骨科医师协会关于肩袖损伤的最新指南指出对于肩袖部分损伤保守治疗无效者行手术治疗与期手术治疗的预后接近 手术治疗方法包括细胞治疗、基因治疗、生物补片治疗等随着研究的深入肩袖损伤的治疗不断发展各种生物制剂被广泛应用于肩袖损伤修复的临床治疗并取得良好效果.富血小板血浆()是通过离心外周血生成的自体浓缩混合细胞因子其中富含高浓度血小板、白细胞和纤维蛋白同时含有大量的生长因子如血小板衍生生长因子、表皮细胞生长因子、胰岛素样生长因子、转化生长因子、血管内皮生长因子、肝细胞生长因子、成纤维细胞生长因子以及其他未知的生长因子 随着医学研究的不断深入 成为生物医学和临床医学领域
6、研究的热点 是由自体血离心提取的可避免疾病的传播、无排斥反应且制备过程相对简单即在无菌条件下抽取患者一定量静脉血进行离心提取有用部分无须手术创伤小痛苦少无副作用 杨璐铭等分别在 /和 /的离心条件下先后进行离心将血液分离成血浆上清层和血沉棕黄层并取血沉棕黄层用于注射 理论上 具有增强合成代谢、抗炎、细胞分化、缓解疼痛、润滑关节的作用同时 活化后可释放大量生长因子刺激间充质干细胞迁移、增强和分化 这些条件决定了 可增加血液循环、诱导免疫应答、调节蛋白活性从而达到再生和修复损伤的目的 有研究显示 可能促进软组织修复减轻局部炎症反应改善症状及功能阻止或延缓病情进展改善患者生活质量 年美国骨科医师协会
7、肩袖损伤临床实践指南中指出 用于肩袖疾病治疗的有效性尚缺乏充足证据且专家共识不建议在全层肩袖撕裂的保守治疗中常规使用 虽然 研究逐渐增多但缺乏对 常规使用的临床证据 随着对 的深入研究目前认为 在改善和治疗肩袖损伤中有良好效果 等研究证实注射 能有效改善肩袖损伤患者疼痛恢复肩关节功能 等为排除不同类型的 对肩袖愈合的影响选择了低白细胞 进行研究结果也证实低白细胞 在不同程度的肩袖撕裂修复中能明显降低术后复发率 朱周玮等报道关节镜下肩袖修复术后注射 对术后愈合起促进作用 尹正勃等研究发现 对肩袖损伤具有抗炎、缓解疼痛、预防再撕裂等作用总之对 的研究已由理论逐渐转向临床虽然尚缺乏大量证据证明 治疗
8、肩袖损伤明确有效但已有相关基础和临床试验正在开展且有良好的反馈这也为未来临床治疗肩袖损伤提供了新思路和新方法.血小板衍生物血小板衍生物是通过离心外周血提取的富含血小板、生长因子的纤维蛋白生物 血小板衍生物的制备与 类似但提取的需求不同 纤维蛋白能够构建成三维立体结构并包裹血小板和白细胞防止流失为细胞修复提供支架并能促进和加速软组织的修复 尚小可等对美国骨科医师协会的解读显示目前尚无足够证据证实血小板衍生物对肩袖损伤有明确效果还需进一步的研究和证实 因此制备一种共载体生物支架对损伤部位进行精准、持续的治疗成为未来的研究方向.生长因子生长因子是具有刺激细胞生长活性和迁移、分化、增殖的细胞因子和蛋白
9、由炎症医学综述 年 月第 卷第 期 细胞、血小板和成纤维细胞产生活跃在炎症的各个阶段 有研究证实生长因子具有促进胶原蛋白合成、加速腱骨界面有序再生的作用 在腱骨界面愈合过程中由于炎症的介导刺激多种生长因子表达并在炎症修复期表达最为活跃 目前具有促进腱骨愈合的生长因子包括骨形态发生蛋白、转化生长因子、胰岛素样生长因子、血小板衍生生长因子、血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子和生长分化因子等 其中血管内皮生长因子是目前最有效的促血管生成因子可促进血管形成从而促进肩袖损伤修复 近年在生长因子的输送方式上也有了新的进展将生长因子与凝胶或生物支架结合或涂层于缝合线上或溶解于纤维蛋白中输送到肌腱损伤部
10、位以促进损伤肌腱的愈合 随着基因工程研究的深入将目的基因或 转移到受体细胞使其在受体细胞内复制、转录、翻译和表达进而产生所需的生长因子并作用于受伤部位但是目前生长因子的正确组合形式、有效修复浓度、有效作用时间、给药频次及方式、是否有增加感染的风险以及多种生长因子联合应用对肩袖修复是否有效等问题仍需要进一步研究.干细胞 干细胞是一类具有自我更新、自我复制能力的多潜能细胞 随着干细胞研究的不断深入干细胞治疗肩袖损伤方面取得了一定进展 目前研究最多的为脂肪间充质干细胞、骨髓间充质干细胞 间充质干细胞具有体外增生及多重分化潜力可用于组织和器官的再生、修复如骨、软骨、肌腱、韧带和脂肪 脂肪干细胞通过促进
11、胰岛素样生长因子受体 和肌源性基因重链肌球蛋白的表达促进肩袖肌肉组织再生 等通过大鼠冈上肌动物实验研究了间充质干细胞治疗肩袖损伤后腱骨损伤的效果结果显示其对腱骨愈合有协同作用 干细胞具有高度增殖、强大的旁分泌和多向分化潜能可促进肌腱重塑和纤维软骨形成增加生物力学强度 此外干细胞来源的细胞外囊泡可以通过携带调节蛋白和微 增加肩袖损伤部位的胶原合成抑制炎症和粘连形成 因此以干细胞为基础的治疗是一种有前景的治疗方法在腱骨愈合方面具有很大的潜力 近年来对肌腱干细胞的研究也逐渐成为热点已成为再生医学研究的焦点.凝胶 凝胶是通过物理或化学方法交联形成的聚合物具有吸收和保留水分、支撑、聚合、携带和协同其他生
12、物因子等作用 等和 等通过动物实验进行特异性交联凝胶和镁离子季铵化壳聚糖水凝胶的研究证实凝胶对肌腱修复、腱骨愈合和纤维软骨组织的再生有促进作用 凝胶广泛用于生物智能传感器、驱动器、药物载荷、伤口愈合、组织工程和其他高精尖领域 同时生物凝胶可作为载体结合其他生物制剂作用于指定部位发挥作用 虽然目前生物凝胶治疗肩袖损伤还没有明确的临床定论但这为肩袖损伤的治疗提供了新思路.外泌体 外泌体是一类包含 和蛋白质的盘状细胞外囊泡由多种类型细胞释放存在于体液(如血液、尿液、唾液、脑脊液、精液、乳汁)和各种培养细胞中 等研究表明外泌体可通过上调肌腱和腱骨相关标志物表达促进肌腱细胞增殖和迁移 等研究证实转化生长
13、因子修饰的骨髓间充质干细胞衍生的外泌体 可通过靶向心型脂肪酸结合蛋白 促进肌腱细胞的增殖、迁移和纤维化 此外外泌体可通过磷脂酰肌醇激酶蛋白激酶、促分裂原活化的蛋白激酶、胞外信号调节激酶/等信号通路促进肌腱细胞增殖、迁移从而促进肩袖损伤的修复.多聚脱氧核糖核苷酸()存在于人体胎盘中为细胞内生成 原料的复合体之一由于人体胎盘中含量极少开发利用受限且损伤大利用价值不高 目前 多由鲑鱼精液 中提取而来与人类 有 的相似度有利用价值但提取程序复杂要求较高 可能具有促进早期骨形成的潜力且随着时间的推移在裂隙缺陷中具有足够的稳定性 注射治疗的潜在效益是可观的可在一定程度上有效促进组织再生、肌腱愈合、缓解疼痛
14、、改善肩关节功能但尚缺乏对比研究仍需进一步明确效果.生物补片 生物补片也称细胞支架、生物学支架由自然生物中提取获得经一系列处理后植入人体损伤部位以填补缺损、诱导修复、完成再生 生物补片包括自体组织、同种异体组织、异种组织 自体组织补片多选用自体阔筋膜作为移植物通过医学综述 年 月第 卷第 期 常规或关节镜微创手术修补损伤的肩袖恢复生物力学及组织学环境 同种异体组织补片选用同种异体人脱细胞真皮基质作为移植物进行重建、修补损伤处且对大面积损伤效果明显 异种组织补片主要选择猪真皮胶原和猪小肠黏膜下层作为生物学支架有研究表明猪真皮胶原补片中的 较少术后成功率高于小肠黏膜 生物支架模拟细胞外基质成分具有
15、天然的组织相容性及生物降解性同时具有良好的三维多孔结构适当的孔隙率允许细胞材料互相作用可促进组织再生.基因治疗基因治疗是将含有表达生长因子基因片段的细胞或载体转移至腱骨界面促进腱骨结合部新生组织的形成达到促进愈合的目的一般包括体细胞和生殖细胞基因治疗但是生殖细胞基因涉及伦理问题所以临床上不作为首选 近年来基因治疗中脂质纳米颗粒作为药物递送系统越来越受到广泛关注对信使 等快速输送至肌腱损伤部位起到极大的作用 虽然基因治疗在早期腱骨愈合中的应用日益增多但在临床上并未广泛使用其安全性有待进一步研究 小结与展望随着医学的不断发展利用生物学技术治疗肩袖损伤已成为当前研究热点但是肩袖损伤生物学治疗仍面临多
16、种挑战、生长因子、干细胞、生物补片和外泌体等生物治疗效果各异对轻症的肩袖损伤治疗效果较明显但对重度损伤效果仍不十分明确 且大多数生物治疗仅动物实验有效临床效果尚不显著尤其是、干细胞、生长因子等 以上生物治疗具有一定的应用潜力特别是将、干细胞、生长因子等与生物支架相结合以共载体形式共同促进肩袖损伤的修复将成为生物学治疗肩袖损伤的研究焦点经过对新的生物治疗频次、治疗剂量、有效成分进行细化更具有针对性的选择和使用 因此仍需进一步对生物学治疗方法进行研究和探讨为肩袖损伤和运动医学的治疗提供安全、可靠的证据 同时进一步开发新的生物治疗技术且不仅限于自体生物学材料还包括合成生物学材料的开发利用并验证其有效
17、性将是未来重要的研究方向参考文献 郭锐董云杨勇等.炎症因子在肩袖损伤大鼠中的表达及其临床意义.暨南大学学报(自然科学与医学版)():.尚小可郑君余子杨等.肩袖损伤的处理临床实践指南(年)解读/.中华肩肘外科电子杂志():.:.():.李晓梅杨志金徐江.肩袖损伤的康复之路.创伤外科杂志():.():.:/./.何树坤秦廷武.肩袖损伤修复的界面组织工程研究进展.中国修复重建外科杂志():.吴云鹏田伟吴剑波等.糖尿病对肩袖损伤、修复及并发症影响的文献综述.骨科():.:.():.陈树源卢敏.卢敏教授治疗肩袖损伤学术经验及思想总结.光明中医():.马肖慧姚小强郑先丽等.针刺治疗肩袖损伤的临床应用进展.
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