1、EASL慢乙肝处理临床慢乙肝处理临床实践指南解读实践指南解读(NUCs)缪晓辉缪晓辉 教授教授 第二军医大学长征医院第二军医大学长征医院 上海上海 2022.11.102022.11.10 miaoxh 慢性乙型肝炎流行特点慢性乙型肝炎流行特点 慢性乙型肝炎是一种终身疾病慢性乙型肝炎是一种终身疾病 是流行地区的主要健康问题是流行地区的主要健康问题 需要做好长期治疗的打算需要做好长期治疗的打算 治疗效果欠佳将影响患者的临床转归治疗效果欠佳将影响患者的临床转归 EASL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol 2022;50:227-242;Sorrell M
2、 et al.Annals of Internal Medicine 2022;150:104-112;Zoulim F et al.J Hepatol 2022;48:S2-S19.几个重要的数据几个重要的数据 确诊慢乙肝后确诊慢乙肝后5 5年累计肝硬化发生率年累计肝硬化发生率8 8-20%20%，其中，其中20%20%将在将在5 5年内开展为年内开展为失代偿失代偿 代偿期肝硬化代偿期肝硬化5 5年生存率为年生存率为8080-86%86%失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化5 5年生存率仅为年生存率仅为1414-35%35%肝癌成为全球第肝癌成为全球第5 5位恶性肿瘤，占所有癌症约位恶性肿瘤，占所有
3、癌症约5%5%确诊确诊HBVHBV相关肝硬化后，每年肝癌发生率相关肝硬化后，每年肝癌发生率2 2-5%5%每年因乙肝相关终末期肝病或肝癌死亡人数为每年因乙肝相关终末期肝病或肝癌死亡人数为100100万万 乙肝相关终末期肝病或肝癌者中乙肝相关终末期肝病或肝癌者中5 5-10%10%需要肝移植需要肝移植 EASL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol 2022;50:227-242;Sorrell M et al.Annals of Internal Medicine 2022;150:104-112;Zoulim F et al.J Hepatol 202
4、2;48:S2-S19.证据分级采用证据分级采用GRADE系统系统 注注 释释 符号符号 证据分级证据分级 高质量证据 进一步的研究结果几乎不影响目前的评估进一步的研究结果几乎不影响目前的评估 A A 中等质量证据 进一步的研究结果有可能改变目前的评估进一步的研究结果有可能改变目前的评估 B B 低或非常低质量证据 进一步的研究结果很有可能改变目前的评估产进一步的研究结果很有可能改变目前的评估产生。目前的任何评估均有不确定性生。目前的任何评估均有不确定性 C C 建议分级建议分级 强烈建议 影响建议强度的因素包括：证据质量、推定的影响建议强度的因素包括：证据质量、推定的对患者有意义的转归及治疗
5、费用对患者有意义的转归及治疗费用 1 1 较弱建议 首选方案及价值有可变性，或更加不确定、更加可首选方案及价值有可变性，或更加不确定、更加可能给出较弱的建议。该建议的不确定性更高、治疗能给出较弱的建议。该建议的不确定性更高、治疗费用更高或资源消耗更多费用更高或资源消耗更多 2 2 慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世 1992 IFN 被批准被批准 CHB 治疗治疗1 1998 LVD2 2003 2005 2007 2008 PegIFN5 ADV3 ETV6 LdT9 TDF10 x核准上市的首年 1.Zoulim F,et al.J Hepatol 2022;48(S
6、uppl.1):S2S19.2.GSK.Zeffix(lamivudine)EU SPC.Feb 2022.3.Gilead.Hepsera(adefovir)EU SPC.2022.4.Liaw YF,et al.N Engl J Med 2004;351:15211531.5 Roche.Pegasys(pegylated interferon alfa-2a)EU SPC.Jun 2022.6.BMS.Baraclude(entecavir)SPC.Jan 2022.7.Chen CJ,et al.JAMA 2022;295:6573.8.Iloeje U,et al.Gastroent
7、erology 2022;130:678686.9.Novartis.Sebivo(telbivudine)EU SPC.Feb 2022.10.Gilead.Viread(tenofovir)EU SPC.Feb 2022.治疗目标治疗目标B1 通过防止疾病进展至肝硬化通过防止疾病进展至肝硬化、失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化、终末期终末期肝病肝病、HCCHCC及死亡来改善生活质量和生存率及死亡来改善生活质量和生存率 为到达治疗目标为到达治疗目标 ，必须持续抑制必须持续抑制HBVHBV复制复制，以及伴随病毒以及伴随病毒抑制而获得的组织学改善抑制而获得的组织学改善 由于感染肝细胞核中持续存在由于感
8、染肝细胞核中持续存在cccDNAcccDNA，HBVHBV感染难以完全感染难以完全去除去除 治疗终点治疗终点 治疗的根本目标是尽可能降低病毒治疗的根本目标是尽可能降低病毒DNADNA水平水平降至实时定降至实时定量量PCRPCR检测限以下：检测限以下：1010-1515IU/mlIU/ml，从而确保病毒复制最大从而确保病毒复制最大限度被抑制限度被抑制，并到达生化学复常并到达生化学复常、组织学改善和防止并发症组织学改善和防止并发症 干扰素干扰素alphaalpha和核苷类药物治疗后对病毒复制的抑制和核苷类药物治疗后对病毒复制的抑制，可可到达疾病缓解的目的到达疾病缓解的目的 (EASL CPGs:M
9、anagement of chronic hepatitis B;J Hepatol 2022;50:227-42)治疗终点治疗终点 理想终点：在理想终点：在HBeAgHBeAg阳性或阴性患者，持续阳性或阴性患者，持续HBsAgHBsAg 消失，和消失，和/或或HBsAgHBsAg血清转换血清转换 满意终点：满意终点：HBeAgHBeAg阳性患者，持久阳性患者，持久HBeAgHBeAg血清转换血清转换 根本终点：根本终点：HBeAgHBeAg阳性未获得阳性未获得HBeHBe血清转换者，或血清转换者，或 HBeAgHBeAg阴性患者患者，阴性患者患者，HBV DNAHBV DNA持续检持续检 测
10、不到测不到 (EASL CPGs:Management of chronic hepatitis B;J Hepatol 2022;50:227-42)应答定义应答定义NUCs 原发无应答：原发无应答：治疗治疗3 3个月时，病毒个月时，病毒DNADNA水平下降小水平下降小 于于1logIU/ml1logIU/ml 病毒学应答：病毒学应答：治疗治疗4848周以内实时定量周以内实时定量PCRPCR法检测法检测 HBV DNAHBV DNA小于底限小于底限 (EASL CPGs:Management of chronic hepatitis B;J Hepatol 2022;50:227-42)应答
11、定义应答定义NUCs 局部病毒学应答：病毒局部病毒学应答：病毒DNADNA水平下降大于水平下降大于1 1logIU/mllogIU/ml，但实但实 时定量时定量PCRPCR仍可测仍可测 “中效中效、低基因屏障低基因屏障NUCNUCLVDLVD、LdTLdT，应在治疗后应在治疗后2424周评估并做周评估并做 出治疗方案的更改出治疗方案的更改 “强效强效、高基因屏障高基因屏障，或出现耐药较晚的或出现耐药较晚的NUCNUCETVETV、ADVADV、TDFTDF应应 在治疗后在治疗后4848周做评估周做评估 病毒学突破：确证在治疗中病毒病毒学突破：确证在治疗中病毒DNADNA含量比最低水平上升超含量
12、比最低水平上升超 过过1 1logIU/mllogIU/ml HBVHBV耐药：选择出了具有氨基酸替代的耐药：选择出了具有氨基酸替代的HBVHBV耐药株耐药株，对使用对使用 中的中的NUCsNUCs敏感性下降敏感性下降 (EASL CPGs:Management of chronic hepatitis B;J Hepatol 2022;50:227-42)治疗适应证治疗适应证 治疗治疗“适应证适应证在在HBeAgHBeAg阳性和阴性患者相同阳性和阴性患者相同 应基于以下三个标准综合考虑：应基于以下三个标准综合考虑：HBVHBV DNADNA水平水平 20002000IU/mLIU/mL 10
13、10,000000 cp/mLcp/mL 和和/或或 血清血清ALTALT ULNULN 肝组织活检肝组织活检或非创伤性指标或非创伤性指标显示中到重度坏显示中到重度坏 死性炎症和死性炎症和/或纤维化或纤维化如如 MetavirMetavir评分至少评分至少 A A2 2F F2 2)治疗适应证治疗适应证 几个特殊情况几个特殊情况 免疫耐受期的免疫耐受期的HBeAgHBeAg阳性患者阳性患者 绝大多数在3030岁以下、ALTALT正常、HBVHBV DNADNA高水平，且无可疑肝损害，以及无肝癌和肝硬化家族史 无需肝活检，也无需立即开始治疗 必须进行随访 轻度慢性乙型肝炎患者轻度慢性乙型肝炎患者
14、 ALTALT 2 2ULNULN，组织学 2 x ULN且且 HBV DNA 2,000 IU/mLHBeAg阴性阴性 HBV DNA 20,000 IU/mLHBeAg阳性阳性 HBeAg阴性阴性 个体治疗取决于疾病严重程度、有无复发史、个体治疗取决于疾病严重程度、有无复发史、肝功能、药物起效时间、耐药性、不良反响、肝功能、药物起效时间、耐药性、不良反响、治疗费用及患者的选择治疗费用及患者的选择 APASL Consensus Statement.Hepatol Int 2022;2:263-283.治疗适应证治疗适应证 EASL指南一线治疗原那么指南一线治疗原那么 HBeAg阳性阳性 H
15、BV DNA 2,000 IU/mL 和和/或血清或血清 ALT ULN+肝组织活检或有效的非创伤性指标肝组织活检或有效的非创伤性指标 HBeAg阴性阴性 应选择最强效且耐药性最理想的药物应选择最强效且耐药性最理想的药物 给予一线单药治疗给予一线单药治疗 治疗适应证必须将年龄、健康状态和本国现有的抗病毒药物考虑在内治疗适应证必须将年龄、健康状态和本国现有的抗病毒药物考虑在内 EASL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol 2022;50:227-242.治疗适应证治疗适应证 AASLD2022更新指南一线治疗原那更新指南一线治疗原那么原文翻译么原文翻译
16、由于长期使用中的高耐药发生率由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫不主张优先考虑拉米夫 定和替比夫定定和替比夫定，除非打算短期使用除非打算短期使用 推荐将聚乙二醇干扰素推荐将聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦作为一线抗恩替卡韦和替诺福韦作为一线抗 乙肝病毒药物乙肝病毒药物 由于阿德福韦的作用比较弱由于阿德福韦的作用比较弱，而且使用一年后耐药率逐年而且使用一年后耐药率逐年 升高升高，推荐作为二线药物推荐作为二线药物 初始联合治疗看起来效果不错初始联合治疗看起来效果不错，但是迄今研究未显示优于但是迄今研究未显示优于 恩替卡韦和替诺福韦单用恩替卡韦和替诺福韦单用 AASLD Practice Guideline.Hepatology 2022,5(30):1-36 现有的口服抗病毒药物现有的口服抗病毒药物 LVDLVD ETCETC LdTLdT ClevudineClevudine ADVADV TDFTDF ETVETV 环戊烷环戊烷/烯烯 Zeffix Summary of Product CharacteristicsSPC;Sebivo SPC;Baraclude SP
