1、EGFR-TKI在肺癌一线治疗中的作用 同济医院肿瘤中心同济医院肿瘤中心 张张 莉莉 Contents 根本治疗模式根本治疗模式 1 EGFR-TKI用于一线治疗用于一线治疗 2 3 基因突变检测基因突变检测 传统治疗模式传统治疗模式 1.IB期以上的期以上的NSCLC术后行四周期化疗术后行四周期化疗 2.辅助化疗失败的患者行一线、二线化疗辅助化疗失败的患者行一线、二线化疗 3.无法手术切除的患者无法手术切除的患者行一线、二线化疗行一线、二线化疗 Contents 根本治疗模式根本治疗模式 1 EGFR-TKI用于一线治疗用于一线治疗 2 3 基因突变检测基因突变检测 吉非替尼与卡铂/紫杉醇两
2、联化疗相比用于临床选择的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗的随机开放III期研究IPASS 莫树锦莫树锦,1 吴一龙吴一龙,2 Sumitra Thongprasert,3 杨志新杨志新,4 储大同储大同,5 Nagahiro Saijo,6 Haiyi Jiang,7 Claire Watkins,8 Alison Armour,8 Masahiro Fukuoka9 1香港中文大学香港中文大学;2广东省人民医院广东省人民医院;3Maharaj Nakorn Chiang Mai Hospital,Chiang Mai,Thailand;4台大医院台大医院;5 中国医学科学院肿瘤中国医学科学院肿
3、瘤医院医院;6National Cancer Centre Hospital East,Chiba,Japan;7AstraZeneca,Osaka,Japan;8AstraZeneca,Macclesfield,UK;9Kinki University,Osaka,Japan EGFR-TKI用于一线治疗用于一线治疗 IPASS研究背景研究背景 多中心，非比较的研究显示，与其他患者群体相比多中心，非比较的研究显示，与其他患者群体相比，EGFR-TKI在亚洲人群、不吸烟在亚洲人群、不吸烟/轻度吸烟、腺癌轻度吸烟、腺癌的患者中疗效更好的患者中疗效更好1-2 在上述人群中在上述人群中EGFR突变率
4、更高，使得根据生物标志突变率更高，使得根据生物标志物分析疗效成为很有吸引力的一个课题物分析疗效成为很有吸引力的一个课题3-5 我们假设在根据临床条件选择一个患者群体亚裔我们假设在根据临床条件选择一个患者群体亚裔、不吸烟、不吸烟/轻度吸烟、腺癌患者中使用轻度吸烟、腺癌患者中使用EGFR-TKI一线治疗可能会带来与卡铂一线治疗可能会带来与卡铂/紫杉醇治疗一样的疗效紫杉醇治疗一样的疗效，并且有生活质量和耐受性的获益，并且有生活质量和耐受性的获益 1 Mitsudomi and Yatabe 2022;2Wu et al 2022;3Paz-Ares et al 2022;4Paez et al 20
5、04;5Lynch et al 2022 研究设计 吉非替尼吉非替尼(250 mg/天天)卡铂卡铂 (AUC 5 或或6)/紫杉醇紫杉醇 (200 mg/m2)3 周周#1:1随机入组随机入组 x不吸烟：吸烟数目不吸烟：吸烟数目1 意味吉非替尼组有更好的缓解率意味吉非替尼组有更好的缓解率 血液学检查#实验室指标检测的方法为中性粒细胞绝对计数、白细胞计数、血红蛋白或血小板计数从基线恶化至实验室指标检测的方法为中性粒细胞绝对计数、白细胞计数、血红蛋白或血小板计数从基线恶化至3/4度毒度毒性的患者性的患者;计算时仅包括具有基线数据以及至少一次基线后实验室检测数据的患者计算时仅包括具有基线数据以及至少
6、一次基线后实验室检测数据的患者 中性粒细胞减少 白细胞减少 贫血 血小板减少 实验室参数实验室参数,n(%)#吉非替尼吉非替尼(N=599)22(3.7)9(1.5)13(2.2)6(1.0)387(67.1)202(35.0)61(10.6)32(5.5)卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇(N=577)全组患者的PFS HR(95%CI)=0.68(0.58,0.81)p0.0001 386 137 43 12 2 0 394 67 14 1 0 0 234 251 0 4 8 12 16 20 24 随机化时间随机化时间(月月)吉非替尼吉非替尼 C/P 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
7、PFS概率概率 患者数患者数:吉非替尼吉非替尼(n=386)卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇(n=394)ITT 人群人群 生物标记物检测对象的获得率 1038 同意检测生物同意检测生物标记物标记物(85%)683 提供样本提供样本(56%)可评估的可评估的:EGFR 突变突变:437(36%)EGFR 基因拷贝数基因拷贝数:406(33%)EGFR 表达表达:365(30%)1217 随机患者随机患者(100%)取样困难，样本重量缺乏，只有细胞取样困难，样本重量缺乏，只有细胞学样本，样本取材于其他部位学样本，样本取材于其他部位 各治疗组内突变状态不同的患者的PFS 吉非替尼吉非替尼,HR=0.19,9
8、5%CI 0.13,0.26,p0.0001 事件数事件数 M+=97(73.5%)事件数事件数 M-=88(96.7%)卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇,HR=0.78,95%CI 0.57,1.06,p=0.1103 事件数事件数 M+=111(86.0%)事件数事件数 M-=70(82.4%)0 4 8 12 16 20 24 随机化时间随机化时间(月月)0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 PFS概率概率 吉非替尼吉非替尼EGFR M+(n=132)吉非替尼吉非替尼EGFR M-(n=91)卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇EGFR M+(n=129)卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇EGFR M-(n=85
9、)风险比风险比 1显示吉非替尼组较显示吉非替尼组较C/P组缓解率更高组缓解率更高 71.2%47.3%1.1%23.5%有突变有突变 无突变无突变 EGFR 突变阳性和临床特征 总总EGFR 突变阳性率突变阳性率=59.7%(261/437)男性男性 女性女性 PS 0/1 PS 0/2 不吸烟不吸烟 轻度曾轻度曾 吸烟吸烟 晚期晚期 局部局部 转移转移 年龄年龄 65 岁岁 EGFR 突变突变的阳性率的阳性率 49.0 63.0 60.0 57.1 60.7 46.9 57.8 60.2 56.7 68.5 结 论 本研究超过了主要研究终点，证实了吉非替尼组本研究超过了主要研究终点，证实了吉
10、非替尼组PFS优于卡铂优于卡铂/紫紫杉醇组。杉醇组。然而，这种疗效随着随访时间而有所变化。在前然而，这种疗效随着随访时间而有所变化。在前6个月个月C/P占优势占优势，在后，在后16个月中个月中G占优势，这种现象可能是由于占优势，这种现象可能是由于EGFR突变阳性和突变阳性和阴性的患者的疗效不同而引起的。阴性的患者的疗效不同而引起的。EGFR突变是吉非替尼组优于卡铂突变是吉非替尼组优于卡铂/紫杉醇组的强有力的预测性生紫杉醇组的强有力的预测性生物标记物。物标记物。吉非替尼组的客观缓解率优于卡铂吉非替尼组的客观缓解率优于卡铂/紫杉醇紫杉醇 两个治疗组的总生存近似生存的后续研究正在进行中，而且生两个治
11、疗组的总生存近似生存的后续研究正在进行中，而且生存的结果受后续治疗的影响存的结果受后续治疗的影响 Contents 根本治疗模式根本治疗模式 1 EGFR-TKI用于一线治疗用于一线治疗 2 3 基因突变检测基因突变检测 化疗时代:对不加选择的患者的疗效到达瓶颈,总生存12个月 研究 方案 病例 客观缓解率(%)中位生存期(月)一年生存率 (%)Kelly(SWOG9509)紫杉醇+卡铂 长春瑞滨+顺铂 208 202 25 28 8 8 38 36 Schiller(ECOG1594)紫杉醇+顺铂 吉西他滨+顺铂 多西他赛+顺铂 紫杉醇+卡铂 292 288 293 290 21 21 17
12、 15 8.1 8.1 7.4 8.3 31 36 31 35 Scagliotti(ILCP)吉西他滨+顺铂 紫杉醇+卡铂 长春瑞滨+顺铂 205 201 201 30 32 30 9.8 9.9 9.5 37 43 37 Van Meerbeck(EORTC)紫杉醇+顺铂 吉西他滨+顺铂 吉西他滨+紫杉醇 159 160 161 31 36 27 8.1 8.8 6.9 35 32 26 Scagliotti(JMBD)吉西他滨+顺铂 培美曲赛+顺铂 863 862 NA NA 10.3 10.3 41.9 43.5 IPASS研究揭示了EGFR基因检测对 晚期NSCLC一线治疗策略的重要
13、意义 Mok et al ESMO LBA 2,2022 仅有36%癿患者可评价突变状态 标本量缺乏 细胞学标本，当时无法检测 取下癿标本中无肿瘤细胞 给予具有EGFR基因敏感突变癿晚期NSCLC患者吉非替尼治疗是过去10年以来晚期NSCLC治疗方面癿一个重大进步。-2022 ASCO大会 患者应该得到更好癿治疗 EGFR基因突变检测是走向肺癌个体化治疗癿关键 用于EGFR突变检测的标本 肿瘤组织肿瘤组织金标准；金标准；其它样本：其它样本：外周血血浆、血清外周血血浆、血清 细胞学细胞学 胸水癌细胞、痰液细胞学胸水癌细胞、痰液细胞学 支气管刮取物支气管刮取物 仍需进一步研究确定这些样本在临床实践
14、及诊断中的应用 外周血标本检测结果与肿瘤组织癿一致率约为50%,假阳性率为0.1 1.AZ Data on file 18 19 21 20 N-lobe Transmembrane region Extracellular domain ATP binding cleft C-lobe A-loop Chelix P-loop TK domain Regulatory domain 突变频率分布(占所有突变癿百分比)文献综述 亚洲研究 非亚洲研究 主要突变类型 文献病例数(n=1523)文献病例数(n=583)1919 外显子缺失外显子缺失 51%51%93%93%58%58%90%90%2
15、121外显子点突变外显子点突变 L858RL858R 42%42%32%32%20外显子突变 2%6%18外显子点突变 G719A/C 3%2%21外显子点突变 L861Q 1%1%EGFR基因敏感突变癿分布类型 某些患者有超过一种突变类型 AstraZeneca 2022 编码EGFR蛋白癿基因位于7号染色体上 测序法与ARMS法比较 测序法测序法 ARMS 敏感度 10-30%1%FFPE标本成功率 低 高 商用试剂盒 无 有 流程与速度 复杂/慢 简单/快 数据分析要求 高 低 试剂成本 低 略高 仪器成本 高 低 12家可独立进行EGFR检测的医院 医科院肿瘤医院 北京肿瘤医院 301
16、医院 307医院 北京胸科医院 复旦肿瘤医院 上海胸科医院 长海医院 上海肺科医院 华西医院 四川省肿瘤医院 中山大学肿瘤医院 广东省人民医院 医院 检测方法 中山大学肿瘤医院 TaqMan法 四川大学华西医院 ARMS法 复旦大学肿瘤医院 测序法 上海胸科医院 ARMS法 长海医院 测序法 301医院 测序法 307医院 测序法 医科院肿瘤医院 ARMS法 北京肿瘤医院 dHPLC法 天津肿瘤医院 测序法 河南省肿瘤医院 ARMS法 郑大附一院 ARMS法 广东省人民医院 ARMS法 测序法 山西肿瘤医院 河南省肿瘤医院 郑大附一院 天津肿瘤医院 青医附院 另有6家医院在准备中 Thank you!
