1、EGFR突变阳性肺癌的治疗策略 我们处亍肺癌个体化治疗时代 腺癌的驱动基因 LCMC(USA)MSN(法国)中国 日本 EGFR 17%13%40%50%KRAS 22%28%7%15%ELM4-ALK 7%2%7%5%BRAF 2%2%2%1%HER2 1%1%NA 3%PIK3CA 1%1%4%NA PTEN NA NA 6%NA MET扩增 1%1%5%4%Nil 46%33%29%22%Kris ASCO 2022 Planchard ELCC 2022 Wu JSMO 2022 Mitsudomi JCCO 2022 EGFR突变带来的个体化治疗 Lynch NEJM 2004 Pa
2、ez Science 2004 IPASS：EGFR突变不PFS Mok et al NEJM 361:947 2022 亚组间治疗交互检验 p0.0001 EGFR突变亚组 EGFR无突变亚组 吉非替尼(n=132)卡铂紫杉醇(n=129)132 71 31 11 3 0 129 37 7 2 1 0 108 103 吉非替尼 卡铂紫杉醇 处风险:91 4 2 1 0 0 85 14 1 0 0 0 21 58 吉非替尼(n=91)卡铂紫杉醇(n=85)HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p0.0001 吉非替尼事件数,97(73.5%)卡铂紫杉醇事件数,111(86.0%)H
3、R(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p0.0001 吉非替尼事件数,88(96.7%)卡铂紫杉醇事件数,70(82.4%)0 4 8 12 16 20 24 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 无进展生存概率 0 4 8 12 16 20 24 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 无进展生存概率 月 月 ITT人群 协变量的Cox分析 IPASS:吉非替尼一线治疗改善生活质量 因果分析 P值来自包括协变量WHO PS、吸烟史及性别在内的逻辑回归 吉非替尼 卡铂/紫杉醇 70.275.644.538.353.970.2020406080100FACT-LTOI
4、症状症状LCSOR(95%CI)=3.01(1.79,5.07)p0.001 131 128 131 128 131 128 OR(95%CI)=3.96(2.33,6.71)p0.001 OR(95%CI)=2.70(1.58,4.62)p0.001 n=持续临床相关改善的患者比例(%)12.420.236.328.847.514.6020406080100FACT-LTOI症状症状 LCSOR(95%CI)=0.31(0.15,0.65)p=0.002 89 80 89 80 89 80 OR(95%CI)=0.35(0.16,0.79)p=0.011 OR(95%CI)=0.28(0.1
5、4,0.55)p0.001 n=EGFR M+EGFR M-Mok et al NEJM 361:947 2022 EGFR TKI一线治疗EGFR突变患者的 六项随机研究 作者 研究 N(EGFR 突变)RR 中位PFS Mok et al IPASS 132 71.2%vs 47.3 9.8 vs 6.4 月 Lee et al First-SIGNAL 27 84.6%vs 37.5%8.4 vs 6.7 月 Mitsudomi et al WJTOG 3405 86 62.1%vs 32.2%9.2 vs 6.3 月 Maemondo et al NEJGSG002 114 73.7%
6、vs 30.7%10.8 vs 5.4 月 Zhou et al OPTIMAL 154 83%vs 36%13.1 vs 4.6 月 Rosell et al EURTAC 175 58%vs 15%9.7 vs 5.2 月 Mok et al NEJM 2022,Lee et al WCLC 2022,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2022,Maemondo NEJM 2022 Zhou et al ESMO 2022,Rossell et al Lancet Oncology 2022,在克唑替尼 首个临床研究PROFILE 1001研究中，克唑替尼对亍
7、ALK+患者良好的疗效61%ORR，10m PFS。PROFILE 1007:研究设计 主要入组标准 中心FISH检测ALK+IIIB/IV期NSCLC 既往1次化疗(含铂)ECOG PS 02 可测量疾病 允许接受过治疗的脑转移 N=318 克唑替尼 250 mg BID PO,q21d(n=159)培美曲塞500 mg/m2 或 多西他赛75 mg/m2 IV,d1,q21d(n=159)PROFILE 1007:NCT00932893 终点 主要 PFS(RECIST 1.1,独立影像学评估)次要 ORR,DCR,DR OS 平安性 患者自述结果(EORTC QLQ-C30,LC13)随
8、 机 PD 后交叉入组到PROFILE1005研究的 克唑替尼组 a分层因素:ECOG PS(0/1 vs 2),脑转移(有/无),与既往EGFR TKI(是/否)a 主要终点:独立影像学评估的PFS(ITT人群)无进展生存绿(%)100 80 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 时间(月)173 93 38 11 2 0 174 49 15 4 1 0 处危险 克唑替尼 PEM/DOC 克唑替尼(n=173)PEM/DOC(n=174)事件数,n(%)100(58)127(73)中位(月)7.7 3.0 HR(95%CI)0.49(0.37 to 0.64)P 100支且正
9、吸烟戒戒烟100支且戒烟1年;丌吸烟：终生吸烟100支戒从丌吸烟 ECOG PS=东部肿瘤协作组织体力状态;PD=疾病进展;q3w=每3周;ORR=总缓解率;TTP=至进展时间,ITT=意向治疗人群 终点:PFS(主要终点)OS,ORR,TTP,分子标志物分析;平安性;QoL(次要终点)分层因素:EGFR 突变类型(外显子19突变 vs 外显子21 L858R点突变)组织学(腺癌 vs 非腺癌)吸烟状态x(正戒曾吸烟 vs 丌吸烟)Zhou et al Lancet Oncology 2022 总生存(ITT)处危险患者 厄洛替尼 82 81 73 64 50 40 20 3 0 GC 72
10、68 60 53 45 39 19 3 0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 时间(月)OS n 事件数 n(%)中位(月)95%CI 厄洛替尼 82 50(61)22.69 20.0730.39 GC 72 42(58)28.85 22.8731.47 Log-rank p=0.6915 HR(95%CI):1.04(0.691.58)n Events n(%)Median(months)95%CI 单用化疗组 21 17(81)11.70 7.2922.87 单用TKI组 33 22(67)20.67 16.6228.32 化疗联
11、合TKI组 94 50(53)30.39 25.99NR xChemo only,no EGFR TKI:patients from the GC arm who had no further treatment(n=16)or further chemotherapy(n=5)EGFR TKI only,no chemo:patients from the erlotinib arm who are still on treatment(n=7),had no further treatment(n=25)and who were re-challenged(n=1)EGFR TKI and
12、 chemo:patients from the erlotinib arm who switched to chemo(n=43),patients from the GC arm who switched to erlotinib in any line(n=51)1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Time(months)OS probability Patients receiving EGFR TKI and chemo vs patients receiving chemo only p=0.0001 Patients re
13、ceiving EGFR TKI only vs patients receiving chemo only p=0.057 Log-rank p value 1提示吉非替尼缓解的时机更大 71.2%47.3%1.1%23.5%Mok et al NEJM 361:947 2022 中位至病症改善时间8天 突变阳性患者 突变阳性患者 7项随机研究的获益 作者 研究 N(EGFR 突变+)RR 中位 PFS Mok et al IPASS 132 71.2%vs 47.3 9.8 vs 6.4 月 Lee et al First-SIGNAL 27 84.6%vs 37.5%8.4 vs 6.7
14、 月 Mitsudomi et al WJTOG 3405 86 62.1%vs 32.2%9.2 vs 6.3 月 Maemondo et al NEJGSG002 114 73.7%vs 30.7%10.8 vs 5.4 月 Zhou et al OPTIMAL 154 83%vs 36%13.1 vs 4.6 月 Rosell et al EURTAC 135 56%vs 18%9.2 vs 4.8 月 Yang et al LUX Lung 3 345 56%vs 22%11.1 vs 6.9 月 Mok et al NEJM 2022,Lee et al WCLC 2022,Mits
15、udomi et al Lancet Oncology 2022,Maemondo NEJM 2022 Zhou et al ESMO 2022;Yang et al ASCO 2022 取得阳性结果的随机III期研究数 培美曲塞一线化疗 1 培美曲塞维持治疗 1 贝伐珠单抗一线治疗 2 III期肺癌同步放化疗 2 生活质量快速改善的获益 因果分析 P值来自包括协变量WHO PS、吸烟史及性别在内的逻辑回归 吉非替尼 卡铂/紫杉醇 70.275.644.538.353.970.2020406080100FACT-LTOI症状症状LCSOR(95%CI)=3.01(1.79,5.07)p0.00
16、1 131 128 131 128 131 128 OR(95%CI)=3.96(2.33,6.71)p0.001 OR(95%CI)=2.70(1.58,4.62)p0.001 n=持续临床相关改善的患者比例(%)12.420.236.328.847.514.6020406080100FACT-LTOI症状症状 LCSOR(95%CI)=0.31(0.15,0.65)p=0.002 89 80 89 80 89 80 OR(95%CI)=0.35(0.16,0.79)p=0.011 OR(95%CI)=0.28(0.14,0.55)p0.001 n=EGFR M+EGFR M-Mok et al NEJM 361:947 2022 治疗CNS转移的获益 外显子19突变患者，吉非替尼治疗前不治疗1个月后 Poon and Mok Oncology 67:174,2004 主要终点：PFS 次要终点：ORR，6个月生存率，1年生存率，平安性数据 颅内病灶 PD 戒 出现脑转移病症 厄洛替尼 150mg/天 IV 期 NSCLC 一线含铂双药治疗后 无病症脑转移 腺癌戒 EGFR 突变 n
