1、1 CML治疗的回忆与展望治疗的回忆与展望 慢性髓性白血病：流行病学慢性髓性白血病：流行病学 1.Parkin DM,et al.CA Cancer J Clin.2022;55:74-108.2.Weisberg E,et al.Br J Cancer.2022;94:1765-1769.2004年新发恶性肿瘤1 2022年新发成人白血病2 白血病 所有恶性肿瘤 CML 其他成人白血病 急变期急变期 CML：自然病程：自然病程 加速期加速期 慢性期慢性期 大多数患者诊断大多数患者诊断 时为时为CML-CP患者患者 外周血或骨髓中原始细胞：1%-14%无病症或轻微病症 持续数月甚至数年 外周血
2、或骨髓中原始细胞：15%-29%多种细胞遗传学异常 持续数月 外周血或骨髓中原始细胞：30%髓外浸润 快速死亡快速死亡 Faderl S,et al.N Engl J Med.1999;341(3):164-172.BM，骨髓；CP，慢性期；PB，外周血。马利兰、羟基脲治疗初诊马利兰、羟基脲治疗初诊Ph+CML患者的生存率患者的生存率 Hehlmann R,et al.The German CML Study Group.Blood.1993;82:398407.羟基脲和马利兰治疗的中位生存期分别为58.2个月和45.4个月 干扰素治疗后获得细胞遗传学缓解的患者比率干扰素治疗后获得细胞遗传学缓
3、解的患者比率 Guilhot F,et al.N Engl J Med.1997;337:223-229.使用INF到达细胞遗传学缓解的患者比率很低 干扰素常见不良反响包括：肌痛、关节痛、衰弱、体重减轻及头痛等。严重的精神病症，多见抑郁，常导致治疗中断。20012001-20222022年期间年死亡率降低年期间年死亡率降低74%74%伊马替尼改变了伊马替尼改变了CML的自然病程的自然病程 1 2022年美国癌症协会统计数据 05001000150020002500300035004000450050001997199819992000200120022003200420052006估计#年CM
4、L新发病例和死亡新发病例和死亡1新发病例死亡格列卫上市 7 GCT9310 伊马替尼改变了伊马替尼改变了Ph+CML患者的治疗患者的治疗 aCML IV;bCML IIIA;cCML III.IFN-,干扰素-；OS,总生存;SCT,干细胞移植 诊断后的时间年 生存率(所有疾病分期Ph+CML)0 2 6 4 8 10 16 18 20 22 12 14 0.0 0.2 0.1 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 0.3 0.4 1995-2022,IFN-或 SCTc 1986-2003,IFN-1983-1994,马利兰 1983-1994,羟基脲 1997-2022,IFN-
5、或 SCT +2线伊马替尼b 2002-2022,伊马替尼a 可用最正确疗法可用最正确疗法 5-年年OS 伊马替尼伊马替尼a 93%IFN-或或 SCT+2线伊马替尼线伊马替尼b 71%IFN-或或 SCTc 63%IFN-53%羟基脲羟基脲 46%马利兰马利兰 38%1970 2000 1990 1980 1960 2010 Adapted from R.Hehlmann,German CML Study Group.8 GCT9310 伊马替尼改变了伊马替尼改变了Ph+CML的疗效监测方式的疗效监测方式 CMR，完全分子学反响；IFN，干扰素；IS，国际标准。最正确治疗反响最正确治疗反响
6、IFN 白消安白消安 伊马替尼伊马替尼 完全血液学反响完全血液学反响CHR 完全细胞遗传学反响完全细胞遗传学反响CCyR 主要分子学反响主要分子学反响MMR 肿瘤负荷降低肿瘤负荷降低a a与基线相比。1%2-log 10%1-log 0.1%IS 3-log 0.01%IS 4-log 0.0032%IS 4.5-log 0.0001%IS 5-log CMR4和更深反响和更深反响 1970 2000 1990 1980 1960 2022 肿瘤负荷肿瘤负荷 在早期时间点获得的分子学反响的程度与获得在早期时间点获得的分子学反响的程度与获得MMRMMR显著相关显著相关 Branford S,et
7、 al.Leukemia.2003;(17):2401-2409.在3个月时BCR-ABL减少 2 vs 2-log 的患者在24个月时获得的MMR率分别为100%、54%P 2 vs 2-log 的患者在24个月时获得的MMR率分别为86%、0%P 2 log (n=12)减少减少0-2 log (n=23)P 2 log (n=22)减少减少0-2 log (n=9)P 0.001 然而，并不是所有患者都能取得最正确疗然而，并不是所有患者都能取得最正确疗效效 患者依从性逐月下降患者依从性逐月下降 一项在美国进行的一项在美国进行的1414个月研究显示，接受格列卫治疗个月研究显示，接受格列卫治
8、疗4 4个月后，患者依从性开始下降个月后，患者依从性开始下降 患者用药依从性从第患者用药依从性从第5 5个月的个月的94%94%下降到下降到1414个月的个月的23%23%在接受超过在接受超过1212个月的治疗中，平均持久天数为个月的治疗中，平均持久天数为256256天天 94%23%Tsang JP,et al.J Clin Oncol.2022;24(18s):6119.Poster presented at ASCO 2022.ADAGIO研究显示：伊马替尼的依从性对研究显示：伊马替尼的依从性对CML患者治疗至关重要患者治疗至关重要(Adherence Assessment with G
9、livec:Indicators and Outcomes)研究目的：研究目的：一项前瞻性、观察性、多中心的临床试验一项前瞻性、观察性、多中心的临床试验 评估伊马替尼治疗的评估伊马替尼治疗的CML患者中不依从的情况，研究影响依从性的因素，以及治患者中不依从的情况，研究影响依从性的因素，以及治疗反响是否与依从性相关疗反响是否与依从性相关 在比利时在比利时34个中心招募的个中心招募的202例例CML患者，有患者，有169例患者可参与依从性评估例患者可参与依从性评估 患者人群患者人群 患者平均接受患者平均接受4年伊马替尼口服治疗年伊马替尼口服治疗 随访随访90天评估患者依从性按医嘱每天服药天评估患者
10、依从性按医嘱每天服药 Noens L,et al.Blood.2022;113:5401-5411.伊马替尼的依从性与较好的治疗反响相关伊马替尼的依从性与较好的治疗反响相关 结果显示在服用药片数与获得的血液学反响CHR vs CHR、分子学反响MMR vs 90%，n=64 依从率依从率90%，n=64 依从率依从率 90%，n=23 依从率依从率 90%，n=23 P90%与6年时获得的MMR率高度相关28.4%vs 94.5%，P 90%也与获得的CMR率相关0%vs 43.8%，P=0.002 结果：依从性与患者获得结果：依从性与患者获得MMR显著相关显著相关 依从性是唯一一个预测患者获
11、得CMR的独立性因素 依从率90%的患者未获得完全分子学反响 依从率80%的患者未获得主要分子学反响 伊马替尼治疗的依从性是伊马替尼治疗的依从性是CML患者患者 获得分子学反响的独立因素获得分子学反响的独立因素 Marin et al.J Clin Oncol.2022;28:2381-2388.提高患者依从性提高患者依从性 有助于患者获得最正确疗效有助于患者获得最正确疗效 对伊马替尼的依从性好对伊马替尼的依从性好 患者获得相对稳定的疗效，尤其是对慢性期的患者尤患者获得相对稳定的疗效，尤其是对慢性期的患者尤其重要其重要 对伊马替尼依从性差对伊马替尼依从性差 不能获得最正确的治疗反响，或存在耐药
12、风险不能获得最正确的治疗反响，或存在耐药风险 通过以下方法提高患者的依从性通过以下方法提高患者的依从性 合理处理不良反响合理处理不良反响 定期随访定期随访 提醒患者严格按照标准剂量服药提醒患者严格按照标准剂量服药 评估并改善患者的依从性对于患者维持最正确的伊马评估并改善患者的依从性对于患者维持最正确的伊马替尼疗效很关键替尼疗效很关键 中国患者的依从性问题中国患者的依从性问题 根据GIPAP数据，需要自己购药的患者只有21%的患者第二年能按时回归购药 患者不能按时回归的理由 30%患者延长了用药时间低于医生推荐的治疗剂量 29%患者停药是由于自己感觉良好，医生建议或不愿说明原因 只有13.8%患
13、者是因为经济因素不能用药 7.5%患者停药因为耐药，不能耐受或转其他临床试验 Data on file.Novartis.小 结 伊马替尼是CML治疗的金标准，改变了CML的自然病程，预估长生存到达19年 CML慢性期首选伊马替尼治疗，初始治疗剂量400mg/天 伊马替尼治疗依从性与患者疗效密切相关 优化优化CML治疗治疗 20 GCT9310(n=34)(n=7)(n=11)(n=6)CyR at 12 months(Ph+)1-35%36-65%66-95%95%CCyR 12 months0102030405060708090100Months since randomization03
14、691215182124273033随机分组后时间月随机分组后时间月 12个月时CyRPh+1-35%66-95%36-65%95%100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 CCyR率率%1212个月获得不同遗传学治疗反响患者个月获得不同遗传学治疗反响患者 获得获得CCyRCCyR可能性可能性 PCyR MiCyR miCyR No CyR Guilhot F.et al,Blood.2022;110,11.Abstract 27.ASH 2022 Oral Presentation.任何时间获得任何时间获
15、得CCyR，总体生存率更高，总体生存率更高 IRIS研究研究 月月 P6-12个月 12-18个月 18个月 未获得CCyR 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 12 24 36 48 60 72 21 格列卫格列卫 治疗时间越长，分子学反响程度越深治疗时间越长，分子学反响程度越深 BCR-ABL%(国际标准)样本分析时间点月 0.1(MMR)0.01(CMR)0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 可获得的标本（%）0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 OBrien
16、 SG,et al.Blood.2022;112(11):76.CMR,完全分子学反响；MMR,主要分子学反响 快速获得快速获得MMR的患者疾病进展风险显著降低的患者疾病进展风险显著降低 IRIS研究研究 P=0.048 未进展至未进展至AP/BC的患者比例的患者比例 Hughes TP,et al.Blood.2022;116(19):3758-3765.23 伊马替尼后时代的伊马替尼后时代的BCR-ABL靶向治疗靶向治疗 1970 2000 1990 1980 1960 2022 2022年及以后 FDA批准尼洛替尼作为CML-CP患者一线治疗 2022 SFDA批准尼洛替尼作为伊马替尼治疗失败的二线药物 尼洛替尼尼洛替尼 达希纳达希纳 伊马替尼临床研发 伊马替尼伊马替尼 格列卫格列卫 1960s以前，可用的治疗方案很少 白消安白消安 羟基脲羟基脲 AlloSCT-干扰素干扰素 获得批准的现有最正确治疗获得批准的现有最正确治疗 伊马替尼伊马替尼400mg/d初始治疗失败的定义初始治疗失败的定义:慢性期慢性期 3个月未到达个月未到达CHR,6 个月未到达任何个月未到达任何CyR,12
