1、成都中医药大学学报Journal of Chengdu University of TCM2023 年 3 月第 46 卷第 1 期March 2023，Vol.46，No.1“补气生血法”促肝切除术后肝再生理论初探温旭东1，潘涛1，陈柳霖2，叶俏波2，呼永河3(1 成都中医药大学附属中西医结合医院，四川成都610016;2 成都中医药大学 基础医学院，四川成都611137;3 西南交通大学 医学院，四川成都610031)【摘要】肝切除术是治疗肝脏多种良、恶性疾病的主要手段，但术后病死率居高不下，究其原因则主要归结于肝再生的不足。本文结合中医气血理论、藏象学说及肝切除术后肝再生的现代研究进展，
2、分析肝切除与肝再生的中医内涵，并从肝脏本身的特点及再生能量供给两方面阐述肝再生机制与气血理论之间的关系，提出“气血亏虚”是肝切除术后肝再生不足的重要病机，认为以当归补血汤为代表的“补气生血法”可使肝体充盈、肝气条畅，有效促进肝再生，旨在探索传统理论及经典方药在肝再生领域的应用，为降低肝切除术后病死率提供中医治疗思路。【关键词】补气生血法;肝切除;肝再生;当归补血汤;方剂【中图分类号】256.4;657.3【文献标识码】A【文章编号】1004-0668(2023)01-0014-05【DOI 编码】10.13593/ki.51-1501/r.2023.01.014【引文格式】温旭东，潘涛，陈柳霖
3、，等.“补气生血法”促肝切除术后肝再生理论初探 J.成都中医药大学学报，2023，46(1):14-18.【开放科学(资源服务)标识码(OSID)】【基金项目】四川省科技计划项目应用基础研究(2021YJ0198);成都中医药大学教学改革项目(JGYB2020047)【第一作者】温旭东，男，1988 年生;医学博士，主治医师;E mail:【通信作者】叶俏波，女，1979 年生;医学博士，教授;E mail:yeqiaobo 切除病变肝组织是治疗肝癌、肝血管瘤等肝脏多种良、恶性疾病的重要方式。据统计，世界范围内每年接受肝切除术的患者超 30 万人次1。由于肝脏结构功能较复杂，故肝脏切除手术具有
4、较大难度，且术后病死率高达 28%，其中最主要的致死病因是肝再生不足2。因此，促进肝再生对降低患者死亡率具有重要临床价值，国内外学者围绕这一医学难题进行了长期探索。但实践表明，通过直接补充再生相关因子促肝再生，其毒副作用大、生物利用度低;使用分次肝切除术等方法，则手术难度大、并发症多，且费用昂贵。故寻找一种有效的促肝再生策略以解决目前医学困境，成为医患共同的迫切需求3。现代医学认为，肝脏是成年人体内唯一在损伤后具有明显再生能力的重要器官。肝再生具体是指肝脏损伤时，剩余肝组织将会代偿性增生，以满足人体生理需要4。该过程机制正常与否对于诸多肝病病程进展有着重要的影响5。本文从中医藏象学说及气血理论
5、角度，分析肝切除、肝再生的中医内涵，提出用“气血亏虚”的中医病机解释肝切除术后的肝缺损病理状态，并通过代表方剂及相关研究详述“补气生血法”促进肝再生的有效性。1肝切除术后肝再生的中医认识难经四十二难上记载:“肝重二斤四两，左三叶，右四叶，凡七叶”，该认识与现代医学关于肝脏的研究有着共通之处。在现代解剖学中，人体肝脏大致可分为左右二叶、八个肝段，其每个叶、段都是一个相对独立的功能单位，故在临床中可局部切除。在中医藏象学说中，肝主疏泄并藏血，具有体阴用阳的生理特点。故肝脏切除后，其生理病理功能与气血理论紧密联系。“阳化气，阴成形”，正常情况下，肝以阳气作为内在动力，以阴血作为物质基础。而“病久必虚
6、”，肝病患者术前已有一定程度的正气亏虚;加之肝切除作为一种大创伤型手术，术中不可避免一定量的失血，气随血脱;术后肝体缺损，气失其枢，血无所藏，形气皆无以为化。已有研究表明，肝切除术后气血亏虚证的患者人数明显增加，且症候评分，如:免疫指标及自汗、气短、乏力等症状，较术前也有所升高6。因此，肝切除术后的缺损状态，可用41第 1 期温旭东 等“补气生血法”促肝切除术后肝再生理论初探“气血亏虚”的中医病机来解释。现代医学发现，肝损伤后除残余成熟肝细胞进行自我增殖外，肝脏内还含有肝干细胞，此类细胞在必要时将会活化参与肝再生7。在中医学中，肝再生也有其相对应的内涵。内经提到:“春三月，此谓发陈，天地俱生，
7、万物以荣”，春为四季之始，春木生长，枝叶条畅。按照五行类比，肝属木，主春，故内藏生发之气。同时，肝的另一生理特点是主升发:“肝居阳升之方，行春升之令，其气以升发为顺发育万物，为诸脏之生化”。“生发”与“升发”之义可合一。由此可见，肝具有强大的生长能力，不仅能启迪诸脏生长化育，也能如草木般迎春而盛，必要时进行独特的再生修复。2肝再生机制与“气血”的关系肝再生的机制极其复杂精密，可将之划分成“启动增殖终止”三个阶段8。从中医角度来看，肝切除术后的肝再生，就是机体在“气血虚损”状态下的代偿性增生。若欲厘清此再生机制与中医气血理论之间的关系，便应从肝脏本身的特点及再生能量供给这两方面入手。首先，肝以气
8、为用，以血为体，刚柔并济，气血兼调，其本身便与气血关系极为密切。再者，气血循脉上下，运行不息，在生理状态下维持着脏腑阴阳平衡，保证其功能正常运行;而肝病证候，必不外乎气血。具体而言，“人之有生，全赖此气”，气的升降出入运动是人体生命活动的根本，因此气的运行在肝再生中鲜明体现于促进细胞生长、激发肝脏生理功能恢复;气化则可促进生命物质的生成与转化。同时，血对肝脏也有着较强的调节作用，在肝切除术后的肝再生中，血主要是营养、滋润肝脏。由此可见，肝脏有形之体的再生，有赖于气血灌注。近年兴起的联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术，被认为有助于促进残肝再生，其机制与血流动力学因素有一部分关系，术后残肝单位
9、组织内血流量可增至四到六倍，残肝中肝营养因子也随之增加，肝脏因此得以快速再生9 12。这与目前研究发现，针对气血进行调理，可降低肝切除术后转氨酶水平并抑制肝细胞凋亡，有异曲同工之妙13。再者，肝脏再生需要消耗大量能量。线粒体作为细胞主要能量来源，可通过如糖代谢、脂代谢、信号转导等多条代谢途径实现肝脏再增殖启动14。体内实验表明，肝再生过程中线粒体生物合成增加及向分裂过程偏移的变化，与肝细胞增殖密切相关15。进一步研究发现，线粒体嵴膜形态的变化会改变超微结构中的酶活性，从而影响ATP 合成代谢;其形态受多种蛋白尤其是 Mic60 的调控，因此或可作为潜在靶点以提高残肝能量供应水平与肝再生效率16
10、 17。而 内经中亦云:“人之血气精神者，所以奉生而周于性命者也”“肝为罢极之本”，此皆意在说明气血为构成与维持人体生命活动的基本物质，肝之气血充盈，人体能量才有所供给，支撑机体在生理状态下正常运转、病理状态时尽快恢复常态，故而肝中气血的作用与线粒体功能有极为相似之处。脾胃虽为后天之本，也依赖于肝脏调其升降、分泌胆汁促其运化;血证论中“食气入胃，全赖肝木以疏泄之，而水谷乃化”的记载，同样从中医角度揭示了肝也参与到机体营养的吸收过程。机体摄入水谷精微产生气血的过程，与线粒体经三羧酸循环生成能量的过程是内在统一的18，这正是化生气血、促进肝脏再生的基础。3补气生血法促肝再生理论探讨正常情况下切除小
11、于 80%的肝脏体积时，余肝将会迅速代偿增生;若患者本有弥漫性肝损害，在肝脏广泛切除后，由于肝实质的再生能力低下，肝衰竭的风险将会增加，甚至导致死亡。同理，中医认为肝切除术后病死率居高不下的重要原因便在于机体“气血亏虚”气虚则肝功能失调，严重者甚至出现肝功能衰竭;血虚则肝体失养，表现为残肝体积减小、肝叶无法有效再生等情况。在 黄帝内经中便已提到:“衰则补之”，故针对肝切除术后的气血两虚证，其治法当气血双补，达到补气以生血的目的。中国古代哲学“气一元论”之说，中医学将之看作构成和维持人体生命活动的物质基础;血行脉中，“人之所有者，血与气耳”。“气为血之帅，血为气之母”，气血理论是中医独特的理论体
12、系，该理论认为气血之间互根互用。气血平和，机体康健，那么作为阴中之阳的肝，在其再生过程中便有气可依、有血可存，能保证其生长与修复的正常进行;气血不足，则“百病乃生”，肝再生必然受阻 术后肝的缺损程度，决定了其疏泄功能是否能继续发挥、全身气机的畅达是否得以继续维持;由于术中可能会出现较多失血而导致肝细胞坏死，造成其无法正常代偿，因此也需十分重视血在肝再生中的作用。此时当调整气血的相互关系，以恢复其协调状态为基本法则。据统计，在肝切除术后，经中医辨证发现患者气血亏虚证的证型比例较术前有所增加，使用健脾益气、柔肝养血的补益药进行术后调理，患者身体51成都中医药大学学报2023 年第 46 卷恢复可1
13、9。另外还需在治疗中注意脏腑之间的相互关系，兼顾调理心、脾、肾，使气血生化有源，肝气冲和调达，肝血得以滋生转化。综上可知，补气生血法是促进肝体再生的重要治法之一，正如 脾胃论所述:“血不自生，须得生阳气之药，血自旺矣。”4补气生血法代表方剂及应用展望现代研究发现，基于肝切除术后肝脏气血亏虚的病机，临床上经过辨证施治后采用补气生血的治疗思路切实可行。益气类中药如党参、黄芪、甘草等提取物内的有效成分，能够控制相关细胞因子水平、调节人体免疫，从而促进肝脏再生;且现代研究表明，益气中药还可以改善线粒体结构，加快其氧化磷酸化进程，以促进 ATP 生成。而治血类中药如丹参、川芎等可改善残肝组织微循环、减少
14、过氧化损伤，以促进肝细胞增殖20 24。在中医气血理论的指导下，益气与补血这两种治法通常不可分割，气生则血得化，血行则气得养，将“气血并重”的治疗策略作用于促进肝切除术后的残肝再生，鲜明体现了“补肝体助肝用”的中医思维。补气生血法的代表方剂为当归补血汤。本方出自 内外伤辨惑论，是金代医家李东垣所创之气血双补的经典方剂，仅由黄芪一两、当归二钱这两味药物组成，却可起到较强的补气生血之功。究其原因，则不难发现本方具有一鲜明特点:二药剂量之比为5 1。其内涵在于，重用补气固表之黄芪为君，一为速固阳气，取“有形之血难以速生，无形之气所当急固”之意，二为使阳生阴长，气旺血生，属气血同治;配伍当归养血和营，
15、则可直接补益虚损之阴血以治本。因此理论上本方能使肝体充盈、肝气条畅，肝脏气化恢复，从而促进再生。根据现代药理学研究，当归补血汤中如当归多糖、阿魏酸、毛蕊黄素、黄芪甲苷等有效成分起到重要的治疗作用25 26;在临床上，本方除可用于改善贫血、治疗骨髓抑制、降低血糖27 28 等方面外，已被证明可清除自由基、保护肝窦内皮细胞损伤，以此抗肝纤维化及血管新生，起到保护肝功能、促进与辅助肝再生的作用29 30。回顾过往临床研究，我们已证实当归补血汤对肝切除术后的肝脏具有保护作用。在 2019 年 12月至 2021 年 12 月间，本院肝胆外科诊断为肝内胆管结石且进行肝切除的 64 位患者中，39 位患者
16、在予以常规抗感染、保肝、补液及营养支持治疗以外，术后第 1 天至第 8 天加用当归补血汤(黄芪30 g，当归6 g，代煎为150 mL/袋，饭后半小时温服，2 3 次/d)进行中西医结合治疗。术前及术中该 64 位患者一般临床信息具有可比性，而术后为补气生血之效服用当归补血汤的患者，经复查术后第 3 天、第 7 天丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸转氨酶较常规治疗患者显著降低。此外，前期也通过一系列体、内外研究初步证实了当归补血汤可促进肝细胞增殖及动物肝切除术后残余肝体积增大。5小结肝切除术是治疗肝脏多种良、恶性疾病的主要方式，术后肝再生与患者预后息息相关，通过调节肝脏“损伤再生”相关机制来减少肝衰竭、提高患者生命质量的科学性已被证实31，然而目前医学界仍旧面临促肝再生手段有限这一问题。近年来国内学者针对肝切除术后肝再生的病机特点辨证施治，在中医药促肝切除术后肝再生领域进行了广泛研究。例如，李瀚旻教授提出“补肾生髓成肝”的治法，系统研究地五养肝胶囊等方药促肝再生的作用32;李海辉等认为姜黄素可通过抗炎、抗氧化以及抑制肝纤维化来保护肝功能，对肝再生有重要意义33;毛德文教授通过网络药理学推断大
