1、 第四十七章第四十七章 抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药 第一节第一节 抗恶性肿瘤药的药理学根底抗恶性肿瘤药的药理学根底 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。肿瘤是指机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块。良性肿瘤容易去除干净，一般不转移、不复发，对器官、组织只有挤压和阻塞作用。恶性肿瘤可以破坏组织、器官的结构和功能，引起坏死出血合并感染，患者最终可能由于器官功能衰竭而死亡。肿瘤概况肿瘤概况
2、 发病因素包括内源性与外源性两类。外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；内源性因素那么包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNA损伤修复能力等。目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗。手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，目的在于去除或摧毁恶性肿瘤病灶。化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。治疗方法治疗方法 增殖细胞群：按指数进行分裂增殖的细胞群。生长比率growth fraction：GF，处于按指数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。GF值越大，对药物的反
3、响越敏感。一般早期肿瘤F值大。大局部药物是抗增殖药物，也将影响快速分裂的正常细胞，如骨髓、损伤修复系统，抑制生长，导致不育，脱发，或致畸。按肿瘤细胞群作用的药物分类按肿瘤细胞群作用的药物分类 细细 胞胞 增增 殖殖 动动 力力 学学 抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学的影响 根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤药物分为两大类：周期非特异性药物cell cycle non-specific drugs 周期特异性药物cell cycle specific drugs 周期非特异性药物周期非特异性药物cell cycle non-specific drugs 直接破坏DNA结构以及影响其复制
4、或转录功能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞。此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞.周期特异性药物周期特异性药物cell cycle specific drugs 仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0期细胞不敏感的药物。如作用于S期的抗代谢药物、作用于M期细胞的长春碱类药物等。此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。第二节 细胞毒类抗肿瘤药 一、干扰核酸合成的药物 二、直接影响和破坏DNA结构和功能的药物 三、抑制蛋白质形成的药物 四、干扰转录过程或阻止RNA合成的药物 抗恶性肿瘤药作用部
5、位示意图抗恶性肿瘤药作用部位示意图 嘌嘌呤呤合合成成 嘧嘧啶啶合合成成 核核苷苷酸酸 脱脱氧氧核核苷苷酸酸 DNA RNA 蛋蛋白白质质 酶酶等等 微微管管 干扰核酸干扰核酸生物合成生物合成 直接影响直接影响DNADNA结结构和功能构和功能 干扰蛋白质合干扰蛋白质合成与功能成与功能 干扰转录过干扰转录过程和阻止程和阻止RNARNA合成合成 一、影响核酸生物合成的药物抗代谢药一、影响核酸生物合成的药物抗代谢药 干扰核酸代谢的药物：S期 抗叶酸类：甲氨喋呤；抗嘌呤类：6-MP；抗嘧啶类：5-FU；核苷酸复原酶抑制剂：羟基脲；DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；甲氨蝶呤甲氨蝶呤 methotrexate,
6、MTX 药理作用：药理作用：又名氨甲蝶呤又名氨甲蝶呤amethopterin,化学结构化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸复原酶，使二与叶酸相似，抑制二氢叶酸复原酶，使二氢叶酸不能复原为四氢叶酸。氢叶酸不能复原为四氢叶酸。细胞周期主要作用于细胞周期主要作用于S期。期。不易通过血脑屏障。不易通过血脑屏障。血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。测毒性。临床应用：临床应用：急性白血病：0.1mg/kg/日，口服、肌注或静注给药 绒癌、恶性葡萄胎：10-30mg/日5日，口服或肌注 骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 methotrexat
7、e,MTX 不良反响：不良反响：消化道病症消化道病症 骨髓抑制骨髓抑制 肝、肾功能损害肝、肾功能损害 生殖功能减退少数生殖功能减退少数 色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎偶见偶见 局限性肺炎、骨质疏松性骨折偶见局限性肺炎、骨质疏松性骨折偶见 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 methotrexate,MTX 是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。对S期有效。对儿童急淋白血病疗效好，因起效慢，多作维持用药。大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。不良反
8、响多见胃肠道反响和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。6-巯嘌呤巯嘌呤6-mercaptopurine,6-MP 药理作用：药理作用：S期特异性抗嘧啶药。期特异性抗嘧啶药。在细胞内转化为在细胞内转化为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸 5F-dUMP，抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止，抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸脱氧尿苷酸 dUMP甲基化生成脱氧胸苷酸甲基化生成脱氧胸苷酸dTMP，从而影响，从而影响DNA合成，造成细胞死合成，造成细胞死亡；亡；5-FU在体内转化为在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA中，干扰蛋白质合成
9、，对其它各期细胞也中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。有抑制用。5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶5-FU 临床应用及不良反响：临床应用及不良反响：对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。癌、膀胱癌等也有效。不良反响主要为胃肠道反响，重者血性下泻而不良反响主要为胃肠道反响，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。害。羟基脲羟
10、基脲hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU 抑制核苷酸复原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。它能选择性地作用于S期细胞。对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于其急变。对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。不良反响主要为骨髓抑制。也可有胃肠道反响。可致畸胎，孕妇忌用。肾功能不良者慎用。阿糖胞苷阿糖胞苷cytarabine,AraC 抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或掺入DNA中，干扰复制；作用于S期，还可延缓G1期细胞进入S期。主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。治疗成人急性粒细胞或
11、单核细胞白血病。对实体瘤单独应用疗效不满意。不良反响：骨髓抑制、胃肠道反响 几种药物阻断DNA合成作用环节 MTX：甲氨蝶呤；6-MP：6-巯嘌呤；5-FU：5-氟尿嘧啶；HU：羟基脲；6-TG：6-硫鸟嘌呤；Ara-C：阿糖胞苷 烷化剂：氮芥；环磷酰胺；白消安；顺铂 抗生素类：丝裂霉素；博来霉素；喜树碱类：直接影响和破坏直接影响和破坏DNA结构和功能的药物结构和功能的药物 药理作用：药理作用：在体外无活性。在体外无活性。在体内经肝细胞色素在体内经肝细胞色素P450氧化、裂环生成中间氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺产物醛磷酰胺aldophosphamide,它在肿瘤细它在肿瘤细胞内，分解出有强效
12、的磷酰胺氮芥胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥phosphamide mustard，才与，才与DNA发生烷化，发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。属于周期非特异性药物。属于周期非特异性药物。还有免疫抑制作用。还有免疫抑制作用。环磷酰胺环磷酰胺cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX 药动学：药动学：口服吸收良好，1h后血中药物达峰浓度，17%31%的药物以原形由粪排出。30%以活性型由尿排出，对肾和膀胱有刺激性。静脉注射68mg/kg后，血浆t1/2约为6.5h。在肝及肝癌组织中分布较多。临床应用：临床应用：对恶性
13、淋巴瘤疗效显著。对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效。瘤等均有一定疗效。骨髓抑制，消化道反响，大剂量可致出血性膀骨髓抑制，消化道反响，大剂量可致出血性膀胱炎。胱炎。顺铂顺氯氨铂，顺铂顺氯氨铂，cisplatin,DDP 与DNA双链上的碱基形成交叉联结，抑制DNA功能。为周期非特异性药物。对睾丸肿瘤与博来霉素及长春碱联合化疗，可以根治。对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。主要不良反响有肾毒性，恶心、呕吐的发生率较高。还
14、能致听力减退及神经病症。丝裂霉素丝裂霉素Cmitomycin C,MMC 能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使局部DNA断裂。属周期非特异性药物。可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。不良反响：骨髓抑制、消化道反响。博来霉素博来霉素 能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使DNA单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属周期非特异性药物，作用于G2及M期，并延缓S/G2边界期及G2期时间。主要用于鳞状上皮癌头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等。与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。喜树碱类喜树碱类 喜树碱camptothe
15、cine和羟喜树碱hydroxy camptothecine 是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。两药能干扰DNA拓扑异构酶(topoisomerase)，破坏DNA结构，并抑制DNA的合成。为周期特异性药物，主要作用于S期，并延缓G2期向M期转变。喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等。不良反响主要有胃肠道反响、骨髓抑制和血尿，少数有脱发。羟喜树碱不良反响较轻。干扰氨基酸供给的药物：L-门冬酰胺酶；干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉酯碱；微管蛋白活性抑制剂:长春碱类和紫杉醇类 三、抑制蛋白质合成的药物三、抑制蛋白质合成的药物 L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶L-aspar
16、aginase，ASP L-门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合成，需从细胞外摄取。L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供给，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。主要用于急性淋巴细胞白血病。常见的不良反响有胃肠道反响及精神病症。也可引起血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反响，应作皮试。从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用。对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病也有效。只作缓慢静脉滴注用。不良反响有白细胞减少及胃肠道反响，也有心率加快、心肌缺血等。三尖杉酯碱三尖杉酯碱harringtonine NoImage长长 春春 花花 长春碱类长春碱类 主要有长春碱vinblastin,VLB及长春新碱vincristin,VCR,它们为夹竹桃科长春花Vinca roseal植物所含的生物碱。可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，VLB较VCR强，但后者的作用不可逆。作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，从而影
