1、甲状腺疾病临床标准化诊治 工程编号：2022-03-06-038 主办方:中华医学会内分泌学分会 协办方:上海市内分泌学分会 2022-4-23 上海 甲状腺功能亢进症 主讲：概 论 Page 4 定 义 甲状腺毒症和甲亢不是完全相同的两个概念 甲状腺毒症thyrotoxicosis指各种原因造成的血中FT4或FT3升高导致组织暴露于过量甲状腺激素条件下而发生的一组临床综合征；甲状腺功能亢进症hyperthyroidism，简称甲亢是甲状腺毒症的原因之一，即指甲状腺本身功能亢进，持续性合成和分泌TH增多而引起的甲状腺毒症。Page 5 甲状腺毒症的病因 甲状腺自身病变 Graves病、多结节性
2、毒性甲状腺肿、毒性多结节性甲状腺肿等、甲状腺自主高功能腺瘤、碘致甲亢Iodine-induced hyperthyroidism、垂体TSH瘤等情况 损伤 亚急性甲状腺炎、亚急性淋巴细胞性甲状腺炎无痛性甲状腺炎、Silent thyroiditis、桥本甲状腺炎、产后甲状腺炎 Page 6 发病率 可发生于任何年龄，多见于30-50岁女性 国外的研究：0.4-0.9/年 我国的研究：女性的发病率约为2-3/年 Graves病 Page 8 概 述 是自身免疫性甲状腺病AITD，autoimmune thyroid disease的一种 临床表现 甲状腺弥漫性肿大和高代谢症候群；局部典型病例伴有
3、突眼或胫前粘液性水肿；少 数 病 例 表 现 为 甲 状 腺 功 能 正 常 的 眼 病 EGO,euthyroid Graves ophthalmopathy Graves病 也称Basedow病、Parry病，简称GD Page 9 GD的病因、危险因素和发病机制 遗传因素 GD的易感基因主要包括人类白细胞抗原如HLA-B8、DR3等、CTLA-4基因和其他一些与GD特征性相关的基因如GD-1,-2 环境因素危险因素 细菌感染肠耶森杆菌、精神刺激、雌激素、妊娠与分娩、某些X染色体基因等 Page 10 GD的病因、危险因素和发病机制 GD的发生与自身免疫有关 TSH受体抗体TRAb与TSH
4、受体结合而产生类似于TSH的生物学效应 甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体，使GD有时表现出自身免疫性甲状腺功能减退症的特点 Page 11 GD时免疫系统功能异常的发生机制 甲状腺细胞外表HLA分子及其他免疫相关性抗原的异常表达使其成为抗原递呈细胞，在树突状细胞和B细胞的协同作用下，激发和加重T细胞介导的免疫反响。机体存在免疫耐受障碍即胸腺或外周环节去除能对自身抗原起反响的T细胞功能丧失，可以导致这类T细胞攻击甲状腺组织。抑制性T细胞功能减弱导致辅助性T细胞和B细胞功能增强。GD的病因、危险因素和发病机制 Page 12 检测甲功确定有无甲状腺毒症 GD的诊断程序 有高代谢病症、甲状腺肿
5、等临床表现者，常规进行TSH、FT4 和FT3检查。如果血中TSH水平降低或者测不到，伴有FT4和/或FT3升高，可诊断为甲状腺毒症。当发现FT4升高反而TSH正常或升高时，应注意垂体TSH腺瘤或甲状腺激素不敏感综合症的可能。Page 13 甲状腺毒症的诊断确立后，应结合甲状腺自身抗体、甲状腺摄131I率、甲状腺超声、甲状腺核素扫描等检查具体分析其是否由甲亢引起及甲亢的原因。GD的诊断程序 甲状腺毒症诊断确立后 Page 14 甲亢诊断成立 甲状腺呈弥漫性肿大或者无肿大 TRAb阳性 其他甲状腺自身抗体如TPOAB、TgAb阳性亦有提示作用 浸润性突眼 胫前粘液性水肿 具备前两项者诊断即可成立
6、，其他4项进一步支持诊断确立 GD的诊断程序 GD的诊断标准 Page 15 甲状腺药物治疗 放射性碘RAI治疗 外科手术治疗 GD的治疗 Page 16 抗甲状腺药物ATD治疗 ATD治疗是甲亢的根底治疗 单纯ATD治疗的患者只有30%-40%在甲亢控制后10年后仍保持甲状腺功能正常 复发率高达50%-60%，一旦复发再次药物治疗很少能到达完全缓解的效果，此时应根据患者病情寻找替代的治疗方法如RAI治疗 Page 17 甲巯咪唑 MMI，他巴唑 卡比马唑 CMZ，甲亢平 丙基硫氧嘧啶 PTU 目前应用的主要药物包括：抗甲状腺药物ATD治疗 Page 18 抗甲状腺药物ATD治疗 ATD的作用
7、机制：作用于甲状腺过氧化物酶TPO而抑制碘的氧化，干扰碘化酪氨酸的偶联；PTU可以通过抑制外周I型脱碘酶的活性而抑制外周T4转化为T3；可抑制甲状腺内细胞因子的产生，目前认为这是一种器官特异性免疫抑制作用，对全身免疫反响没有影响；改变甲状腺球蛋白的构像，使其不易碘化和裂解；抑制甲状腺滤泡上皮细胞的功能和生长 Page 19 抗甲状腺药物ATD治疗 他巴唑的血浆半衰期明显长于PTU，所以可以采用单次顿服30-45mg/日的给药方法，与大剂量PTU300-450mg/日，分2-3次口服的疗效相当 许多研究发现他巴唑效果优于PTU，因其起效快、严重不良反响发生较少、患者的依从性更好 PTU可抑制外周
8、T4转化为T3，且不易透过胎盘，所以有人主张严重甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢选用PTU治疗，而轻中度甲亢及甲亢维持治疗选用他巴唑 目前欧洲和亚洲以应用他巴唑为主，英国主要应用CMZ，而美国以PTU为主 ATD的服药方法和药物选择：Page 20 国内多采用减量法，他巴唑初始用量30-45 mg/日相当于PTU300-450mg/日，临床病症缓解后开始减量直至维持量用药。总疗程应在12-18个月，短于12个月复发率增加，长于18个月亦不能显著增加缓解率。欧洲多中心研究发现高剂量他巴唑40mg/日使起效更快，但是将剂量维持在最低需要剂量10mg/日是平安的，此时缓解率不亚于高剂量，而且能达疗
9、效与不良反响之间的平衡。抗甲状腺药物ATD治疗 ATD的剂量和疗程 Page 21 ATD的不良反响发生率约1-5%，他巴唑和PTU均可引起，低剂量他巴唑几乎不引起不良反响，而PTU在任何剂量都可引起。轻微不良反响包括：皮疹、风疹、瘙痒、关节痛、发热、胃肠道反响、白细胞减少等，多数为一过性，有时无需停药。应注意甲亢本身也能造成白细胞减少，所以开始药物治疗前应作血常规检查，以区分白细胞减少是由于甲亢本身引起或是由ATD引起。抗甲状腺药物ATD治疗 ATD的不良反响 Page 22 ANCA阳性小血管炎：为ANCA抗中性粒细胞胞质抗体阳性的自身免疫性小血管炎，多见于应用PTU的患者。可累计皮肤或全
10、身，表现为紫癜、风疹、发热、肌肉关节疼痛等病症，肾脏损害常见。抗甲状腺药物ATD治疗 ATD的不良反响 Page 23 粒细胞缺乏症：发生率为0.2%-0.5%，是最严重的不良反响，PTU和MMI均能引发，但MMI用量低于10mg/日时很少发生。药物性肝损害：发生率低于0.5%，机制不清，多由PTU引起，包括药物性肝炎、肝坏死、肝功能衰竭等，他巴唑那么引起胆汁淤积性黄疸。抗甲状腺药物ATD治疗 ATD的严重不良反响 Page 24 放射性131I被甲状腺摄取后释放出射线而破坏甲状腺组织。射线在组织内的射程只有2mm，不会累及毗邻组织。RAI治疗的机制：放射碘RAI治疗 Page 25 放射碘R
11、AI治疗 应根据甲状腺组织的重量计算131I的使用剂量，一 般 每克 甲状 腺 组织 一次 给予 131I 3.0MBq(80Ci)。对于病情较重者，先用他巴唑控制病症，因为其抑制甲状腺摄取131I的作用在24小时后即会消失，而PTU的作用可持续数周。RAI的治疗方法 Page 26 放射碘RAI治疗 RAI治疗主要的并发症是甲状腺功能减退症，可为永久性，需终身服用甲状腺激素替代治疗。接受RAI治疗的患者最终有40-80%患者发生甲减。少数患者在接受RAI治疗后第7-10天发生放射性甲状腺炎，可用非甾体类抗炎药和唐皮质激素治疗。RAI治疗的并发症 Page 27 手术治疗 中、重度甲亢长期药物
12、治疗无效者，甲状腺显著肿大和结节性甲状腺肿患者，妊娠第3-6个月时药物治疗失败者，对抗甲状腺药物不耐受和拒绝RAI治疗者等。适应症 严重突眼患者，妊娠第3个月之前和第6个月之后以及全身状态差不能耐受手术者。禁忌症 Page 28 手术治疗 术前应使用抗甲状腺药物和-受体阻滞剂使甲状腺功能恢复正常。术前1周加用复方碘溶液，以防止术后甲状腺危象的出现。术前准备 Page 29 手术治疗 甲状旁腺和喉返神经损伤：发生率约为1-2%。永久性甲减：患者在术后1-16年平均发生率为28%；术后25年平均发生率为50%；TPOAb阳性的患者术后甲减的出现率较高。手术并发症 亚临床甲亢亚甲亢 Page 31
13、亚甲亢定义 血清FT4和FT3在正常范围，血清TSH低于正常或检测不到 目前国际上人为把亚甲亢分成两种情况 没有明确甲状腺疾病史的TSH0.1mU/L亚甲亢患者开展为临床甲亢的比例较大 TSH 0.1mU/L TSH 0.1-0.3 mU/L Page 32 亚甲亢病因 外源性激素替代 甲状腺功能减退症和甲状腺癌术后的治疗 内源性 GD、结节性甲状腺肿、甲状腺自主功能、甲状腺炎等 Page 33 临床表现 心血管系统功能异常如室上性心动过速、房颤、左心室质量增加、心肌收缩和舒张功能减退等，可能与甲状腺激素导致的肾上腺素分泌作用有关 骨质疏松、病理性骨折 Page 34 治 疗 复发危险较高的甲
14、状腺癌术后患者，在抑制TSH水平的根底上可给予患者-受体阻滞剂和抗骨质疏松治疗。复发危险较低的甲状腺癌术后患者，将其TSH水平保持在正常值范围即可。良性结节者TSH水平应低于且接近正常下限。对于病因不清，TSH60岁，应给予ATD辅以-受体阻滞剂治疗和抗骨质疏松治疗。对于TSH在0.1-0.3mU/L的患者可不予治疗，2-3个月后复查甲状腺功能，如无进展可每年复查一次。甲亢与妊娠 Page 36 甲亢与怀孕 甲亢患者接受抗甲状腺药物ATD治疗中，血清TSH到达正常范围，停ATD后可以怀孕；或者减少ATD的剂量，使血清FT4处于正常值的上1/3范围，也可以怀孕。一局部学者主张怀孕前应当停用他巴唑
15、，改用PTU，防止他巴唑引起的畸形。如果选择放射碘治疗，治疗后的6个月内应当防止怀孕 Page 37 甲亢对妊娠和胎儿的影响 对孕妇的影响 死胎、早产、先兆子痫、充血性心力衰竭、甲状腺危象 流产、胎盘早剥和感染；对胎儿的影响 新生儿甲亢、宫内生长缓慢、早产儿、足月小样儿 SGA,small-for-gestational-age 未经治疗的甲亢会对妊娠和胎儿造成不良影响，有效地控制甲亢可以明显改善妊娠的结果 Page 38 甲亢对妊娠和胎儿影响的相关报告 Millar，181例 SGA的发生率是正常妊娠组的9倍 与甲亢相关的SGA的危险因素 妊娠时甲亢持续30周以上 TBII值超过30%Gra
16、ves病发病在20岁以前，病史超过10年年 Page 39 Davis等,342例 未治疗组的死胎、早产和甲状腺危象的发病率较治疗组增加 经治疗控制甲亢上述疾病的发生率降低 Momotani 未接受治疗的甲亢妊娠的胎儿的畸形发生率为6%经抗甲状腺药物治疗组的发生率那么为1.7%甲状腺功能正常组的发生率为0.2%甲亢对妊娠和胎儿影响的相关报告 Page 40 Mistsuda等，230例 Graves病妇女所生婴儿先天畸形的发生率为2.6%，与正常人群无区别。新生儿甲亢发生与母亲的甲状腺自身抗体有关 TSH受体刺激抗体TSAb能够引起胎儿甲状腺功能亢进 TSH受体阻断抗体(TSBAb)能够引起胎儿甲状腺功能减退 当TSAb超过300%和TBII超过30%都可以预测新生儿发生甲亢 甲亢对妊娠和胎儿影响的相关报告 Page 41 妊娠期甲亢的诊断 妊娠期GD的诊断标准 血FT3，FT4升高，TSH降低；同时伴有眼征、弥漫型甲肿、甲状腺区震颤或血管杂音、血刺激性TSH受体抗体阳性。Page 42 正常妊娠 腺垂体生理性肥大和分泌胎盘激素，可有高代谢症群表现，如心率可增至100次/分 甲状腺稍增
