1、ARBARB超越降压的肾脏保护作用超越降压的肾脏保护作用 流行病学资料显示：流行病学资料显示：慢性肾病慢性肾病CKD患者是心血管疾病高发人群患者是心血管疾病高发人群 60 50 40 30 20 10 0 16.5 冠状动冠状动脉疾病脉疾病 58.5 左心室左心室肥厚肥厚 27.7 心力心力衰竭衰竭 5.6 卒中卒中 31.5 大血管大血管病变病变 侯凡凡等.中华医学杂志 2022;85(7):458-463 心血管疾病发生率心血管疾病发生率%我国我国5省市自治区省市自治区7家三级甲等医院家三级甲等医院 1239例慢性肾脏病患者调查结果例慢性肾脏病患者调查结果 轻度肾功能不全即可显著增加轻度肾
2、功能不全即可显著增加 心血管死亡率和发病率心血管死亡率和发病率 肾小球滤过率(mL/min/1.73 m2 2)死亡的危险比 任何心血管事件的危险比 任何原因住院的 危险比 60 1.00 1.00 1.00 45-49 1.2 1.4 1.1 30-44 1.8 2.0 1.5 15-29 3.2 2.8 2.1 20 200 200 300 大量蛋白尿大量蛋白尿 220 20200 20200 30300 微量白蛋白尿微量白蛋白尿 2 20 20 3.5 mg/mmol 大量蛋白尿白蛋白/肌酐 35 mg/mmol PREVEND研究：研究：尿蛋白水平与心血管及非心血管死亡率显著相关尿蛋白
3、水平与心血管及非心血管死亡率显著相关 n=40,548受试者，年龄2875 岁Groningen地区 Hillege et al.Circulation 2002;106(14):177782 风险比 CV 死亡 非CV 死亡 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 尿白蛋白浓度(mg/L)1 10 100 1,000 尿白蛋白浓度(mg/L)1 10 1,00 1000 风险比 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 2003 ESH/ESC 高血压指南高血压指南 高血压危
4、险分层高血压危险分层 2003年指南中，未将心血管疾病和肾病明确列出，仅笼统称为相关临床情年指南中，未将心血管疾病和肾病明确列出，仅笼统称为相关临床情况况ACC，定义为高度危险因素，定义为高度危险因素 2022 ESH/ESC 高血压指南高血压指南 明确将心血管疾病和肾脏疾病定义为极高危险因素明确将心血管疾病和肾脏疾病定义为极高危险因素 体现对伴随的体现对伴随的肾脏疾病肾脏疾病的重视性增强的重视性增强 2022 ESH/ESC 高血压指南指出：高血压指南指出：防止肾功能不全进展的两项根本要求：防止肾功能不全进展的两项根本要求：a 严格控制血压严格控制血压1 g/d那么那么应更应更 低低 b 降
5、低尿蛋白水平，使其尽可能接近正常降低尿蛋白水平，使其尽可能接近正常 2022 ESH/ESC 高血压指南：高血压指南：ARB是微量白蛋白尿、肾功能不全、是微量白蛋白尿、肾功能不全、ESRD/蛋白蛋白尿首选的抗高血压药尿首选的抗高血压药 2022 ESH/ESC高血压指南指高血压指南指出，出，ARB是微量白蛋白尿、是微量白蛋白尿、肾功能不全、肾功能不全、ESRD/蛋白尿蛋白尿首选的抗高血压药之一首选的抗高血压药之一 2022 ESH/ESC 高血压指南：高血压指南：ARB的适应证包括的适应证包括 糖尿病肾病、蛋白尿糖尿病肾病、蛋白尿/微白蛋白尿微白蛋白尿 ARB适用范围共适用范围共8种种 心衰心
6、衰 心梗后心梗后 糖尿病肾病糖尿病肾病 蛋白尿蛋白尿/微白蛋白尿微白蛋白尿 左室肥大左室肥大 房颤房颤 代谢综合征代谢综合征 ACEI导致咳嗽导致咳嗽 ARBRAS阻滞剂阻滞剂治疗治疗CKD的机理的机理 局部局部RAS是指是指Ang不是由循环而来，而是在特殊组织产生，其产生不是由循环而来，而是在特殊组织产生，其产生的的Ang并不作用于远处，而直接作用于产生的部位或其邻近组织。并不作用于远处，而直接作用于产生的部位或其邻近组织。根据许多直接测定的数据，肾组织中的根据许多直接测定的数据，肾组织中的Ang水平大约较循环中高水平大约较循环中高35倍，而肾间质中的血管紧张素转换酶倍，而肾间质中的血管紧张
7、素转换酶ACE活力或活力或Ang 水平那水平那么可较血中高达么可较血中高达6080倍，有的报告甚至达倍，有的报告甚至达8001000倍。倍。间质中极高浓度的间质中极高浓度的Ang 不仅充分说明其由局部产生，同时还说明其不仅充分说明其由局部产生，同时还说明其在肾脏局部功能调节上处于十分重要的地位。在肾脏局部功能调节上处于十分重要的地位。而在糖尿病中又有众多机制使肾脏局部而在糖尿病中又有众多机制使肾脏局部RAS特别兴奋，进而在特别兴奋，进而在 DN发发病中起到重要作用。病中起到重要作用。林善锬.肾脏局部RAS与糖尿病肾病-理论与实践 A;中华医学会肾脏病学分会2022年学术年会专题讲座.肾局部肾局
8、部RAS状态状态 血管紧张素血管紧张素II与肾脏损伤与肾脏损伤 血管紧张素血管紧张素II 巨噬细胞浸润 细胞外间质增生 趋化因子 TGF-PAI-1 细胞增生 胶原沉积 细胞凋亡 肾小球硬化 肾间质纤维化 肾单位减少 肾小球压力性损伤 氧化应激 蛋白尿 核因子-kB活化 肾小球内压 肾小球滤过率肾小球滤过率 慢性肾脏疾病 TGF-：转化生长因子-；PAI-1：血浆纤溶酶原激活物抑制因子1型 吴安邦.腎脏与透析.200416：187 血管紧张素血管紧张素II在肾脏疾病事件链中起到重要作用在肾脏疾病事件链中起到重要作用 大量蛋白尿 微量蛋白尿 肾性蛋白尿 内皮功能障碍 终末期肾病ERSD 死亡 危
9、险因素 糖尿病 高血压等 Ang II 高血压 肾小球内压 压力依赖性途径 细胞因子 细胞外基质(ECM)直接损伤肾脏 非压力依赖性途径 应用大剂量应用大剂量AT1受体拮抗剂受体拮抗剂ARB可实现可实现肾脏疾病逆转肾脏疾病逆转 VEGF：血管内皮生长因子；Ang：血管生成素；ECM：细胞外基质；PAI-1:血浆纤溶酶原激活物抑制因子1型 A.B.Fogo.Nephrol Dial Transplant(2022)21:281284 大剂量代文大剂量代文降卑微量白蛋白尿及蛋白尿降卑微量白蛋白尿及蛋白尿 最新循证解读最新循证解读 DROP研究研究 Diovan Reduction Of Prote
10、inuria Study SMART研究研究 Shiga MicroAlbumiuria Reduction Trial SMART研究研究 研究目的：研究目的：1.评估代文和氨氯地平在严格控制血压的情况下对评估代文和氨氯地平在严格控制血压的情况下对2型糖尿病伴高血型糖尿病伴高血压患者微量白蛋白尿的影响压患者微量白蛋白尿的影响 2.评估在已应用评估在已应用ACEI的患者中应用代文或氨氯地平有无额外的益处的患者中应用代文或氨氯地平有无额外的益处 研究设计：研究设计：前瞻性、多中心、随机、活性药物对照、平行组研究，导入期前瞻性、多中心、随机、活性药物对照、平行组研究，导入期8周，周，治疗期治疗期2
11、4周周 研究对象研究对象:150例日本的例日本的2型糖尿病伴高血压患者，平均年龄型糖尿病伴高血压患者，平均年龄62岁，白蛋白岁，白蛋白/肌酐肌酐比值比值ACR为为30-299ug/mg，经抗高血压治疗血压，经抗高血压治疗血压130/80-180/110mmHg，或未治疗过血压，或未治疗过血压140/90-180/130 mmHg SMART Group.Diabetes Care 2022;30:1581-1583.周周-8 -4 0 4 8 12 16 20 24 筛查筛查 随机随机 评估评估 导入期导入期 治疗期治疗期 氨氯地平氨氯地平 10 mg/d 氨氯地平氨氯地平 5 mg/d 代文
12、代文 80 mg/d 代文代文 160 mg/d 氨氯地平氨氯地平10 mg/d+其它（如利尿剂）其它（如利尿剂）代文代文160 mg/d+其它其它如利尿剂如利尿剂 治疗方案：治疗方案：起始剂量代文起始剂量代文 80 mg/d或氨氯地平或氨氯地平5 mg/d；治疗；治疗4周血压仍周血压仍130/80 mmHg，那么剂量加倍，那么剂量加倍160 mg/10 mg，治疗，治疗8周血压仍未控制，周血压仍未控制，那么开那么开 放性加用其他抗高血压药治疗放性加用其他抗高血压药治疗ACEI除外除外 SMART Group.Diabetes Care 2022;30:1581-1583.代文代文组和氨氯地平
13、组降压疗效相同组和氨氯地平组降压疗效相同 P=NS 131 代文组 148 75 代文组 82 131 氨氯地平组 148 75 氨氯地平组 81 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 0 1 2 3 4 5 6 月月 血压变化(mmHg)P=NS 代文组 80-160 mg/d n=73 氨氯地平组 5-10 mg/d n=77 SMART研究结果：收缩压 舒张压 SMART Group.Diabetes Care 2022;30:1581-1583.代文代文显著降卑微量白蛋白尿显著降卑微量白蛋白尿 时间时间(月月)0-20-40 20 1 6 2 3 4 5
14、0 p0.001 +18%-32%ACR较基线变化率(%)代文组 80-160 mg/d n=73)氨氯地平组 5-10 mg/d n=77 从第从第1个月开始代文即显著降低个月开始代文即显著降低蛋白尿水平，而且随着治疗时间的延长，蛋白尿水平，而且随着治疗时间的延长，治疗效果逐渐加强治疗效果逐渐加强 SMART研究结果：SMART Group.Diabetes Care 2022;30:1581-1583.代文代文降低蛋白尿作用独立于血压的降低降低蛋白尿作用独立于血压的降低 160 0 20 40 60 80 100 120 140 0 1 2 3 4 5 6 月 ACR(mg/gCr)代文-
15、血压控制组n=37 代文-血压未控制组n=36 氨氯地平-血压控制组n=37 氨氯地平-血压未控制组n=40 注：血压控制目标为收缩压130 mmHg 蛋白尿随时间的改变根据收缩压的控制情况 SMART研究结果：SMART Group.Diabetes Care 2022;30:1581-1583.-38 25 17-34 21-36-50-40-30-20-10 0 10 20 30 40 50 ACR较基线变化值mg/g Cr 所有患者(n=150)未用ACEI治疗组(n=78)ACEI 治疗组(n=72)代文亚组(n=34)氨氯地平亚组(n=38)P=0.00001 P=0.042 p=
16、0.00001 对合并使用对合并使用ACEI的患者，代文的患者，代文仍显著降低蛋白尿仍显著降低蛋白尿 代文组 80-160 mg 氨氯地平组 5-10 mg SMART研究结果：SMART Group.Diabetes Care 2022;30:1581-1583.代文代文维持维持HbA1cHbA1c水平，而氨氯地平增加水平，而氨氯地平增加HbA1cHbA1c水平水平 7.3 7.3 7.5 7.2 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 10.0 月 HbA1c(%)代文组 80-160 mg n=73 氨氯地平组 5-10 mg n=77 p=0.0025 p=0.0075 0 1 4 6 HbA1c水平随时间的变化 SMART研究结果：SMART Group.Diabetes Care 2022;30:1581-1583.SMART研究总结研究总结 代文和代文和CCB可同等程度显著降低血压，使患者血压达标可同等程度显著降低血压，使患者血压达标 代文显著降低蛋白尿水平，作用独立降压之外；而代文显著降低蛋白尿水平，作用独立降压之外；而CCB对对蛋白尿的作用依赖于血压的降低蛋白尿的作用
