1、ICUICU患者用药不应受说明书的限制患者用药不应受说明书的限制 河北省人民医院重症医学科河北省人民医院重症医学科 王志刚王志刚“眼药门事件“眼药门事件 2022年年9月初上海市第一人民医院对月初上海市第一人民医院对116名眼部黄名眼部黄斑变性患者注射阿瓦斯汀治疗，其中斑变性患者注射阿瓦斯汀治疗，其中61人出现眼人出现眼部红肿、视力模糊等局部反响病症。这就是部红肿、视力模糊等局部反响病症。这就是“上海上海眼药门事件。眼药门事件。“眼药门事件，让严重违法的地下倒药暗道曝光，眼药门事件，让严重违法的地下倒药暗道曝光，给脆弱的医患关系再次打击，同时也让我们再次给脆弱的医患关系再次打击，同时也让我们再
2、次熟悉了一个名词熟悉了一个名词off-label use。超说明书定义超说明书定义 超说明书用药定义超说明书用药定义 1992 年美国医院药师协会将年美国医院药师协会将“超说明书用药超说明书用药 定定义为义为:“适应症、给药方法或剂量在适应症、给药方法或剂量在FDA 批准的药批准的药品说明书之外的用法。品说明书之外的用法。具体含义包括年龄、给药剂量、适应人群、适应具体含义包括年龄、给药剂量、适应人群、适应证或给药途径等与药品说明书中的用法不同的情证或给药途径等与药品说明书中的用法不同的情况，又称超范围用药、药品未注册用药。况，又称超范围用药、药品未注册用药。超说明书用药类型超说明书用药类型 超
3、适应症用药超适应症用药 用于治疗糖尿病的二甲双胍目前用于治疗多囊卵巢用于治疗糖尿病的二甲双胍目前用于治疗多囊卵巢综合征；综合征；用于治疗哮喘的沙丁胺醇由于可以缓解子宫平滑肌用于治疗哮喘的沙丁胺醇由于可以缓解子宫平滑肌的收缩，可用于治疗习惯性流产。的收缩，可用于治疗习惯性流产。阿司匹林由于有促进子宫内膜血液循环的作用，可阿司匹林由于有促进子宫内膜血液循环的作用，可用于治疗不孕症等。用于治疗不孕症等。米索前列醇从治疗消化性溃疡到药物流产和引产，米索前列醇从治疗消化性溃疡到药物流产和引产，它在妇科领域逐渐扩展适应证。它在妇科领域逐渐扩展适应证。超剂量用药超剂量用药 维生素维生素C说明书：肌内或静脉注
4、射，成人每次说明书：肌内或静脉注射，成人每次100-250mg，每日，每日1-3次；小儿每日次；小儿每日100-300mg，分次注射；必要时，成人每次分次注射；必要时，成人每次24g，每日，每日12次，次，或遵医嘱。或遵医嘱。急性重症心肌炎用量急性重症心肌炎用量510g/d 改变给药方式改变给药方式 途径改变：如庆大霉素注射剂、糜蛋白酶针、地途径改变：如庆大霉素注射剂、糜蛋白酶针、地塞米松针联合雾化治疗儿童咽炎、支气管炎等。塞米松针联合雾化治疗儿童咽炎、支气管炎等。频次改变：如青霉素类及头孢类要求每日最少两频次改变：如青霉素类及头孢类要求每日最少两次静脉给药，临床常一天一次或者虽用药次数为次静
5、脉给药，临床常一天一次或者虽用药次数为两次或三次，但间隔时间缺乏。两次或三次，但间隔时间缺乏。超适应人群超适应人群 注射用阿奇霉素希舒美：注射用阿奇霉素在注射用阿奇霉素希舒美：注射用阿奇霉素在16 岁以下儿童和青少年中应用的疗效与平安性尚岁以下儿童和青少年中应用的疗效与平安性尚未证实。在对照临床试验中口服阿奇霉素已用于未证实。在对照临床试验中口服阿奇霉素已用于6 个月至个月至16岁的儿科患者。岁的儿科患者。临床用药超说明书最多的是涉及特殊人群用药，临床用药超说明书最多的是涉及特殊人群用药，老人、儿童和孕妇。老人、儿童和孕妇。超禁忌证用药超禁忌证用药 硫酸沙丁胺醇的临床适应证有预防妊娠早产、先兆
6、流产、硫酸沙丁胺醇的临床适应证有预防妊娠早产、先兆流产、胎儿宫内生长缓慢等。但药品说明书禁忌：孕妇禁用；胎儿宫内生长缓慢等。但药品说明书禁忌：孕妇禁用；临床经常给脑出血患者使用甘露醇降脑压，但该药说明临床经常给脑出血患者使用甘露醇降脑压，但该药说明书的第三条禁忌证就是颅内活动性出血者禁用。书的第三条禁忌证就是颅内活动性出血者禁用。临床常常在急性心肌梗死患者后马上使用氯吡格雷。但临床常常在急性心肌梗死患者后马上使用氯吡格雷。但氯吡格雷片波立维说明书本卷须知中提到：因缺乏氯吡格雷片波立维说明书本卷须知中提到：因缺乏有关研究数据在伴有有关研究数据在伴有ST段抬高的急性心肌梗死患者心段抬高的急性心肌梗
7、死患者心肌梗死的最初几天不应开始氯吡格雷治疗。肌梗死的最初几天不应开始氯吡格雷治疗。超说明书用药现状超说明书用药现状 超说明书用药现状超说明书用药现状 美国美国2022 年一项针对年一项针对160 种常见药品所开出的一亿种常见药品所开出的一亿零五千份处方的调查显示，约零五千份处方的调查显示，约21%的处方存在超说的处方存在超说明书用药；明书用药；瑞典瑞典2022 年全国医疗机构儿童门诊处方记录的研究年全国医疗机构儿童门诊处方记录的研究数据显示其超说明书用药发生率为数据显示其超说明书用药发生率为13.5%。中国南京大学附属苏州医院药剂科对该院两个月内中国南京大学附属苏州医院药剂科对该院两个月内9
8、000张门诊处方调查显示超说明书用药占张门诊处方调查显示超说明书用药占3.7%。ICUICU超说明书用药超说明书用药 ICUICU超禁忌症用药超禁忌症用药 吗啡禁忌症有支气管哮喘。吗啡禁忌症有支气管哮喘。芬太尼禁忌症：支气管哮喘、呼吸抑制、对本芬太尼禁忌症：支气管哮喘、呼吸抑制、对本品特别敏感的病人以及重症肌无力病人禁用。品特别敏感的病人以及重症肌无力病人禁用。丙泊酚本卷须知中提到：癫痫病人使用丙泊酚丙泊酚本卷须知中提到：癫痫病人使用丙泊酚可能有惊厥的危险。临床经常在癫痫持续状态可能有惊厥的危险。临床经常在癫痫持续状态患者中应用。患者中应用。ICUICU超剂量用药超剂量用药 大剂量氨溴索注射液
9、：一项大剂量氨溴索注射液：一项Meta分析纳入分析纳入10篇文献，篇文献，495例患者例患者15 mg/kg d 或大于或大于450 mg/d；单；单独搜索大剂量氨溴索注射液相关文献独搜索大剂量氨溴索注射液相关文献3216篇篇 大剂量乌司他丁：大剂量乌司他丁：6篇，篇，101例患者，涉及烧伤、感例患者，涉及烧伤、感染性休克、体外循环、染性休克、体外循环、ARDS、肺脑综合征、胰腺、肺脑综合征、胰腺炎等，剂量炎等，剂量50120万。万。乳酸环丙沙星氯化钠注射液拜耳制药成人一乳酸环丙沙星氯化钠注射液拜耳制药成人一般用量为一日般用量为一日0.10.2g，每，每12小时静脉滴注一次，小时静脉滴注一次，
10、每每0.2g滴注时间至少在滴注时间至少在30分钟以上。严重感染或分钟以上。严重感染或铜绿假单胞菌感染可加大剂量至一日铜绿假单胞菌感染可加大剂量至一日0.4g，一天，一天23次。次。临床严重感染常用量临床严重感染常用量0.6g/d或是或是0.4q12h ICUICU超剂量超剂量+改变用药方法改变用药方法 氯化钾注射液氯化钾注射液10ml:1.5g 山西泰盛制药一般用法山西泰盛制药一般用法将将1-1.5g注射用氯化钾参加注射用氯化钾参加5%葡萄糖注射液葡萄糖注射液500ml中中滴注忌直接静脉滴注与推注。钾浓度不超过滴注忌直接静脉滴注与推注。钾浓度不超过3.4g/L45mmol/L，补钾速度不超过，
11、补钾速度不超过0.75g/小时小时10mmol/小时，每日补钾量为小时，每日补钾量为34.5g4060mmol。临床常常纯氯化钾注射液直接泵入，速度临床常常纯氯化钾注射液直接泵入，速度1.5g/h，总，总量高达量高达15g以上。以上。ICUICU超剂量超剂量+改变用药方法改变用药方法 超说明书用药原因超说明书用药原因 临床医学实践经验和循证医学证据的增加，药品临床医学实践经验和循证医学证据的增加，药品的适应证和主治功能都会有所变化；的适应证和主治功能都会有所变化；1988 年第年第42 版版?美国药典美国药典?甲氨蝶呤只有恶性肿甲氨蝶呤只有恶性肿瘤和银屑病两种适应证。临床实践发现还可以用瘤和银
12、屑病两种适应证。临床实践发现还可以用于治疗类风湿性关节炎，并成为其一线用药。直于治疗类风湿性关节炎，并成为其一线用药。直到到1991 年第年第45 版版?美国药典美国药典?才增加了类风湿性关才增加了类风湿性关节炎这一新的适应证。节炎这一新的适应证。制药企业对说明书修订动力缺乏；制药企业对说明书修订动力缺乏；说明书滞后说明书滞后 说明书内容不标准、不全面说明书内容不标准、不全面 同一种药品不同厂家的用法用量不同。同一种药品不同厂家的用法用量不同。注射用哌拉西林他唑巴坦惠氏制药注射用哌拉西林他唑巴坦惠氏制药 4.5g 剂量范剂量范围从围从2.25-4.5g/次，每次，每6hr、8hr、12hr一次
13、；注射用哌拉一次；注射用哌拉西林他唑巴坦华北制药西林他唑巴坦华北制药 0.625g、1.25g、2.5g成人每成人每天用量为天用量为2.55.0g 分两次静脉推注或静脉滴注分两次静脉推注或静脉滴注 同一说明书前后存在矛盾同一说明书前后存在矛盾 美洛西林钠力扬美洛西林钠力扬 山东瑞阳用法用量：静脉注射通山东瑞阳用法用量：静脉注射通常参加常参加5%葡萄糖氯化钠注射液或葡萄糖氯化钠注射液或5%10%葡萄糖注射溶葡萄糖注射溶解后使用。药物相互作用：解后使用。药物相互作用：防止与酸碱性较强的药物配防止与酸碱性较强的药物配伍。伍。pH4.5以下会有沉淀发生，以下会有沉淀发生，pH4.0以下及以下及pH8.
14、0以上效以上效价下降较快。葡萄糖注射液的价下降较快。葡萄糖注射液的pH值为值为3.25.5，氯化钠注，氯化钠注射液射液pH值为值为4.57.5。服药时间说明不具体如一日两或三次，未标明服药时间说明不具体如一日两或三次，未标明是饭前还是饭后等。是饭前还是饭后等。用词不严谨如取适量涂于患处、适量、小儿酌用词不严谨如取适量涂于患处、适量、小儿酌减、遵医嘱、尚不明确、根据病情适当加减等减、遵医嘱、尚不明确、根据病情适当加减等 皮试方法未标注皮试方法未标注 说明书内容不标准、不全面说明书内容不标准、不全面 特殊人群的药物平安性信息缺乏特殊人群的药物平安性信息缺乏 对于孕妇、儿童、老年人等特殊人群，由于有
15、明确立法及规定不可在此类群体中进行新药等临床试验观察，说明书经常注明该药物在该类人群中的疗效和平安性信息尚未得到证实；儿童用药剂型的缺乏儿童用药剂型的缺乏 处方错误处方错误 经济利益驱使经济利益驱使.其它主观、客观原因其它主观、客观原因 ICUICU患者特殊原因患者特殊原因 ICU患者常存在水肿、肝肾功能不全、低蛋白血症、患者常存在水肿、肝肾功能不全、低蛋白血症、组织灌注缺乏等特点。组织灌注缺乏等特点。脓毒症初始阶段，第一天脓毒症初始阶段，第一天-内酰胺类抗生素约内酰胺类抗生素约70%未到达适宜的药物浓度，未到达适宜的药物浓度，50.4%患者需要增加剂量，患者需要增加剂量，23.7%患者需要减
16、低剂量；此研究中患者需要减低剂量；此研究中19%存在存在AKI，第二天第二天5.72%患者需要减少剂量。患者需要减少剂量。Int J Antimicrob Agents.2022 理论上讲理论上讲ICU患者需要用患者需要用PK/PD指导抗生素用药，比方指导抗生素用药，比方水肿和低蛋白血症时，水肿和低蛋白血症时，Vd和和CL，需要，需要front-loaded dosing。存在。存在AKI或肝功障碍时或肝功障碍时MD需要减量。需要减量。尽管有这些理论性的东西存在，但是抗生素调整仍然不尽管有这些理论性的东西存在，但是抗生素调整仍然不准确，因为准确，因为MODS患者器官功能每天都在发生变化。患者器官功能每天都在发生变化。行行RRT治疗的患者，抗生素更是受多因素影响，包括：治疗的患者，抗生素更是受多因素影响，包括：净化模式和设置、蛋白结合率、药物分子量、与滤过膜净化模式和设置、蛋白结合率、药物分子量、与滤过膜的亲和力等因素，抗生素调整更趋复杂。的亲和力等因素，抗生素调整更趋复杂。ICUICU患者特殊原因患者特殊原因 2022年年Robrt研究显示对于研究显示对于AKI患者即使经验性患者即使经
