1、1 22q11相关 染色体微缺失和微重复综合征 临床表现、分子遗传学和检测方法 2 22q11微缺失综合征 22q微重复综合征 LCR22与染色体重排 相关检测方法 3 Part 1 22q11微缺失综合征 4 22q11微缺失综合征 概述 临床表现 各种相关综合征 分子遗传学 5 22q11微缺失综合征22q11 deletion syndrome，22q11DS 是指由人类染色体22q11.21-22q11.23区域杂合性缺失引起 的一类临床症候群。患病率约为1:4000，男女患病率无明显差异。是人类最常见的微缺失综合征。90%病人可检测到22号染色体长臂近端染色体的微缺失。22q11微缺
2、失综合征：1概述 22q11微缺失综合征 6 22q11微缺失综合征：1概述 DiGeorge 综合征综合征(DiGeorge syndrome，DGS，OMIM#188400)腭心面综合征腭心面综合征Velocardiofacial syndrome，VCFS，#192430 椎干异常面容综合征椎干异常面容综合征conotruncal anomaly face syndrome，CAFS/CTAF，OMIM#210795 Cayler心面综合征心面综合征Cayler cardiofacial syndrome，OMIM%125520)，Opitz g/bbb 综合征综合征Opitz g/bb
3、b syndrome，OMIM%145410)22q11微缺失综合征包括多个临床综合征 7 22q11微缺失综合征有复杂的临床表现 几乎可累及全身各个组织和器官，最常见的 临床病症被概括为“CATCH22：22q11微缺失综合征：1概述 心脏畸形Cardiac Abnormality，C 异常面容abnormal facies，A 胸腺发育不良thymic hypoplasia，T 腭裂cleft palate，C 低钙血症hypocalcemia，H“22表示22号染色体 8 随着研究的深入，人们发现22q11DS的患者还可以出现 生长发育和智力发育缓慢 学习和认知困难 精神异常 22q11
4、微缺失综合征：1 概述 22q11微缺失综合征有复杂的临床表现 9 22q11微缺失综合征：2主要临床表现 心脏畸形 心脏畸形是22q11DS最常见的临床表现，统计显示22q11DS患者中有先天性心血管畸形的比例在74-80%左右，主要为影响心脏流出道和主动脉弓结构的畸形，由于该部结构类似圆锥，故又称为心脏圆锥动脉干畸形CTD 1心脏畸形 10 最常见的畸形为 法洛氏四联症tetralogy of Fallot，TOF 室间隔缺损Ventricualr septal defect，VSD 先天性主动脉弓离断B型Interrupted aortic arch type B，IAA type B
5、肺动脉狭窄、闭锁Pulmonic atresia/stenosis，PA/PS 共同动脉干Truncus arteriosis，TA 相对少见的畸形有 血管环Vascular ring、房间隔缺损(Atrial septal defect，ASD)右位主动脉Right sided aorta、永久性动脉导管(patent ductus arteriosis，PDA)、主动脉缩窄Coarctation of the aorta、迷走锁 骨下动脉Aberrant subclavian arteries、大血管移位 Transposition of the great vessels等 22q11微
6、缺失综合征：2主要临床表现 心脏畸形 11 图示22q11DS患者各种心脏畸形的发生比例 22q11微缺失综合征：2主要临床表现 心脏畸形 12 22q11DS的颅面部畸形累及头部五官，眼、耳、口、鼻均可出现各种畸形，另还有腭裂、粘膜下腭裂、悬雍垂裂等，患者可因此表现出相应的病症如特征性面容、斜视、中耳炎、耳聋、说话鼻音等。22q11微缺失综合征：2主要临床表现 颅面部畸形 2颅面部畸形含腭裂 13 22q11微缺失综合征：2主要临床表现 颅面部畸形 头部 小颌、长脸、上颌垂直过长、颊部平坦、下颌后移、面部不对称、大头 畸形、颅底扁平等 耳 双耳低位、小耳畸形、中耳畸形、小耳廓、耳廓异常折叠、
7、耳轮肥厚、可导致耳聋、中耳炎等 眼 闭眼不能、睑裂狭小、视神经乳头变小、视网膜血管扭曲、视网膜缺 损、白内障等 鼻 球状鼻、方鼻尖、宽鼻梁、鼻翼发育不全、鼻孔狭窄、鼻孔前倾、鼻后 孔闭锁、长人中、短人中等。慢性鼻窦炎、慢性化脓性中耳炎。口腔 U型嘴、小口畸形、上唇较薄等 腭 腭裂、悬雍垂裂、高腭弓、腭帆缩短、粘膜下腭裂等 下表给出了22q11微缺失综合征常见的颅面部畸形 14 一名一名VCFS患者的面容患者的面容 Shprintzen RJ:Velocardiofacial Syndrome.Otolaryngol Clin North Am 33(6),2000.颊部颧骨平坦 面部不对称 长
8、人中 上唇较薄 小口畸形 15 The Faces of VCFS 长脸；小下颌；大鼻；球状鼻尖；睑裂狭窄；冷淡，缺乏面部表情 图片来源：vcfsef.org 正常人与患者颅底比较 VCFS患者 16 外耳畸形 17 眼睑浮肿、鼻梁低平、智力发育缓慢 Cleft palate-craniofacial journal,septemper 1997 Vol.34 No.5:425-429 两个CAFS患者的面容 18 各种腭裂、悬雍垂裂 19 胸腺发育不良：60%胸腺不发育：15-20%特点：数量上：22q11DS患者的平均T细胞数在婴儿期仅为正常值的50%，在成人期为正常值的80%。质量上：减
9、少的T细胞主要为CD4/CD25 T细胞，其数量大大减少，但是单个T细胞的功能并没有受太多影响。对体液免疫的影响：2-4%的患者出现IgA的减少，约10%的患者IgG生成延迟，但是患者体内T细胞的分化过程和其他抗体的生成过程均正常。22q11微缺失综合征：2主要临床表现 免疫缺陷 3细胞免疫功能缺陷 20 患者常常出现反复的细菌、病毒感染，而且感染好转的时间延长，最常见的有 鼻窦炎27%中耳炎25%支气管炎7%肺炎4%9%的患者有自身免疫性疾病 青少年类风湿性关节炎 自身免疫性甲状腺炎 特发性血小板减少性紫癜 炎性肠病。22q11微缺失综合征：2主要临床表现 免疫缺陷 21 17-60%的患者
10、伴有低钙血症：原因：甲状旁腺发育不良、甲状旁腺素分泌功能低下 表现：该症多见于1年内的新生儿，患儿多出现惊厥、喉痉挛、手足抽搐等低钙表现。注意：由于导致低钙血症的原因较少，故如出现新生儿低钙血症需高度疑心22q11DS。有报道在成年患者中也发现有低钙血症者。将近4%的患者发现有生长激素的缺乏，患者往往表现为身 材矮小。另有报道发现有甲状腺功能低下及垂体功能低下 者，这是导致患者生长发育缓慢的主要原因之一。22q11微缺失综合征：2主要临床表现 内分泌异常 4内分泌异常 22 常见的认知异常：学习困难：书写、计算、理解困难 学习能力缺失 注意力缺陷或注意力高度缺陷 智商通常在70-90左右 22
11、q11微缺失综合征：2主要临床表现 认知和精神异常 5认知和精神异常 23 常见的精神异常：精神分裂症主要为妄想型精神分裂症 强制性障碍 心境障碍 广泛性焦虑 恐怖症 抑郁症 对立违抗障碍等 22q11微缺失综合征：2主要临床表现 认知和精神异常 24 22q11微缺失综合征：2主要临床表现 认知和精神异常 精神分裂症与VCFS 精神分裂症患病率:VCFS患者18%VS 正常人群1%；VCFS患病率：精神分裂症人群2-53%VS 正常人群1:4000 25 22q11微缺失综合征：3相关综合征 DiGeorge 综合征，DGS 腭心面综合征，VCFS 椎干异常面容综合征，CAFS/CTAF C
12、ayler心面综合征 Opitz 综合征 相关综合征 26 DiGeorge综合征又称 家族性三、四咽囊综合征 胸腺甲状旁腺发育不良综合征 DiGeorge畸形 22q11微缺失综合征：3相关综合征 DGS 27 患病率：1:3000-20000根据不同的诊断标准有所不同 遗传方式：90%散发病例，10%家族性遗传。在家族性遗传中就目前发现而言有常染色体显性、常染色体隐性、X连锁遗传等遗传方式，这可能与其致病原因有关。其中最主要的为常染色体显性遗传。疾病资料：人类孟德尔遗传在线数据库OMIM将其编入常染色体显性疾病目录，编号188400。22q11微缺失综合征：3相关综合征 DGS DiGeo
13、rge综合征 28 主要临床表现和预后：心脏圆锥干缺陷CTD 胸腺发育不良或不发育 甲状旁腺发育不良 大多数新生儿患者于出生数月内死亡，死因多为免疫缺陷相关的细菌、病毒感染、低钙血症、心脏畸形。免疫缺陷较轻而存活至儿童、成人期者往往出现生长发育缓慢、智力低下、语言障碍等。22q11微缺失综合征：3相关综合征 DGS DiGeorge综合征 29 缺失比例及类型：90-95%的DGS患者有22q11微缺失 少数DGS患者未发生上述缺失，其缺失主要发生在10p13区域 另有报道发现dup(1q)、del(5p)、dup(8q)、del(10p)、del(17p)、del(18q)者 22q11微缺
14、失综合征：3相关综合征 DGS DiGeorge综合征 30 患病率：约1:4000 22q11微缺失见于80-85%的患者 遗传方式：90%为新发病例，10%为家族遗传，遗传方式为常染色体显性 疾病资料：人类孟德尔遗传在线数据库OMIM将其编入常染色体显性疾病目录，编号192430。22q11微缺失综合征：3相关综合征 VCFS 腭心面综合征 VCFS 31 最常见的微缺失综合征 最常见的与心脏椎干畸形相关的综合征 最常见的有腭裂表现的综合征；在有腭裂的儿童中，近8%为VCFS 表型最复杂的综合征之一，据临床报道统计，已在VCFS患者中发现近180多种畸形，几乎累及全身各个系统和器官 22q
15、11微缺失综合征：3相关综合征 VCFS 腭心面综合征 VCFS 32 主要的临床特征：腭裂 心脏畸形 特殊面容 全身各个系统的畸形 学习困难 精神性疾病精神分裂症 22q11微缺失综合征：3相关综合征 VCFS 腭心面综合征 33 患病率：罕见病 rare disease 遗传方式：80-95%为新发病例，15-20%为家族遗传，遗传方式为常染色体显性 22q11微缺失见于98-100%的患者 22q11微缺失综合征：3相关综合征 CAFS 椎干异常面容综合征 An orphan or rare disease is generally considered to have a preval
16、ence of fewer than 200,000 affected individuals in the United States.2022年统计数据显示美国人口约2.964亿，据此计算其患病率低于1:1480 即6.810-4 :/rarediseases.info.nih.gov/34 临床表现 特征性面容眼距过宽、睑裂短、眼睑浮肿、鼻梁低平、小口、小耳垂等 CTD主要为流出道的畸形如法洛四联症、肺动脉瓣闭锁、右室双流出道、共同动脉干、主动脉弓畸形等。局部患者在新生儿时期可有低钙血症。儿童、青少年期可出现智力发育缓慢、生长发育缓慢等 22q11微缺失综合征：3相关综合征 CAFS 椎干异常面容综合征 35 Cayler心面综合征 又称不对称啼哭面容、单侧面神经不全性瘫 不对称性啼哭面容是由于降口角肌发育不良引起的，而且该不对称面容在哭或笑时表现得更为明显 患病率：罕见病 rare disease 遗传方式：常染色体显性遗传疾病 22q11微缺失综合征：3相关综合征 CAFS 36 Cayler心面综合征 临床表现：不对称啼哭面容 生殖泌尿系统畸形男性多为尿道下裂 先天性心脏病
