1、 ARB 在慢性肾脏疾病中的应用在慢性肾脏疾病中的应用 上海市第十人民医院 同济大学附属第十人民医院 肾脏科 朱开元 Scanning electron(top)and light(bottom)micrographs of a human glomerulus 影响慢性肾脏病进展的因素影响慢性肾脏病进展的因素 对肾脏局部对肾脏局部RAS作用的认识作用的认识 ARB肾脏保护的循证医学证据肾脏保护的循证医学证据 慢性肾脏病如何应用慢性肾脏病如何应用ARB 内容提要内容提要 促进促进CKD进展的危险因素进展的危险因素 高高 血血 压压 蛋蛋 白白 尿尿 初步诊断的初步诊断的ESRD发病率发病率x
2、1988-1997 0 50 100 150 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 发病率/百万/年 USDRS 1999 Annual Report.高血压 肾小球肾炎 其它 糖尿病 年年 x年龄、性别、人种已校正年龄、性别、人种已校正.Preliminary.高血压与高血压与ESRD的关系的关系 New Eng J Med 1996;334:14-18 降压治疗与肾病慢性进展之间的关系降压治疗与肾病慢性进展之间的关系 0 0 -2 2 -4 4 -6 6 -8 8 -1010 -1212 -1414 95 98 101 104
3、107 110 113 116 11995 98 101 104 107 110 113 116 119 R=0.69;P0.05 130/85 140/90 GFR下降下降(mL/min/year)平均动脉压平均动脉压MAP(mm Hg)Bakris GL.Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.未治疗的未治疗的 高血压高血压 血压下降血压下降 与蛋白尿水平下降独立相关与蛋白尿水平下降独立相关 Atikins RC,et al.Am J Kidney Dis.2022 Feb;45(2):281-7 P=0.026 Schmitz A,Vaeth M.Diab
4、Med 1988;5:126-134.0.00.0 0.50.5 1.01.0 5 5 1010 确诊后时间确诊后时间 (年年)生存率生存率 尿白蛋白浓度尿白蛋白浓度(g/mL)15 16-40 41-200 微量白蛋白尿微量白蛋白尿 是是2 2型糖尿病患者死亡的危险因子型糖尿病患者死亡的危险因子 基线蛋白尿翻倍基线蛋白尿翻倍 ESRD危险性随之翻倍危险性随之翻倍 7.7%11.4%22.9%34.3%64.9%到达肾病终点到达肾病终点%Atikins RC,et al.Am J Kidney Dis.2022 Feb;45(2):281-7 蛋白尿水平下降一半蛋白尿水平下降一半 ESRD危险
5、性下降危险性下降61%9.6%26.2%34.3%38.0%到达肾病终点到达肾病终点%Atikins RC,et al.Am J Kidney Dis.2022 Feb;45(2):281-7 蛋白尿蛋白尿13g/d的病人，控制的病人，控制MAP98135/80mmHg，有协同肾保护作用，有协同肾保护作用 蛋白尿蛋白尿3g/d的病人、控制的病人、控制MAP92125/75mmHg，有协同肾保护作用，有协同肾保护作用 0-0.25 0.25-1 1-3 3 0-5-10-15 86 92 98 107MAP(mmHg)蛋白尿蛋白尿g/day GFR下降速率下降速率(ml/min/yr)血压、蛋白
6、尿与血压、蛋白尿与GFR下降速率的关系下降速率的关系 MDRD研究研究 影响慢性肾脏病进展的因素影响慢性肾脏病进展的因素 对肾脏局部对肾脏局部RAS作用的认识作用的认识 ARB肾脏保护的循证医学证据肾脏保护的循证医学证据 慢性肾脏病如何应用慢性肾脏病如何应用ARB 内容提要内容提要 循环循环RAS：通过影响动脉的顺应性和钠代谢调节动脉压：通过影响动脉的顺应性和钠代谢调节动脉压 组织组织RAS：参与组织心、肾、血管重构：参与组织心、肾、血管重构 组织组织RAS是是RAS系统的重要局部系统的重要局部 黏附因子黏附因子 趋化作用趋化作用 吞噬作用吞噬作用 TGF-CTGF PAI-1 肾小球毛细血管
7、压力肾小球毛细血管压力 单个肾单位、单个肾单位、GFR 巨嗜细胞巨嗜细胞 浸润浸润 机械应激机械应激 氧化应激氧化应激 NF-kB激活激活 肾小球硬化肾小球硬化&肾小管间隙纤维化肾小管间隙纤维化&肾脏疾病肾脏疾病 肾单位肾单位 丧失丧失 Adapted from Berk B.2001 Ang II在慢性肾脏疾病中的作用在慢性肾脏疾病中的作用 肾小球系膜变化、蛋白尿肾小球系膜变化、蛋白尿 Angiotensin II Ang II导致肾脏纤维化的机理导致肾脏纤维化的机理 产生肾小球内产生肾小球内“三高三高 间接效应间接效应 直接效应直接效应 降低肾小球滤过膜选择通透性降低肾小球滤过膜选择通透性
8、 细胞外基质蓄积细胞外基质蓄积 蛋白尿蛋白尿 血压血压 依赖依赖 非血压非血压 依赖依赖 非肾小球非肾小球 血液动力血液动力 学效应学效应 肾小球血肾小球血 液动力学液动力学 效应效应 阻断组织阻断组织RAS 是是ACEI、ARB的关键作用的关键作用 ARBARB AII AT1 R TGF-1-细胞外基质成份细胞外基质成份 mRNA 金属蛋白酶金属蛋白酶 金属蛋白酶金属蛋白酶 抑制剂抑制剂 胶原降解胶原降解 胶原沉积胶原沉积 细胞外基质细胞外基质 AIIAII导致肾小球硬化的非血流动力学机制导致肾小球硬化的非血流动力学机制 ARBARB ARB的肾脏保护的肾脏保护 影响慢性肾脏病进展的因素影
9、响慢性肾脏病进展的因素 对肾脏局部对肾脏局部RAS作用的认识作用的认识 ARB肾脏保护的循证医学证据肾脏保护的循证医学证据 慢性肾脏病如何应用慢性肾脏病如何应用ARB 内容提要内容提要 ARB肾保护肾保护RCT研究回忆研究回忆 早期糖尿病肾病早期糖尿病肾病 研究药物研究药物 病人数病人数 主要终点主要终点 结果结果 晚期糖尿病肾病晚期糖尿病肾病 IRMA2 厄贝沙坦厄贝沙坦 590 明显蛋白尿明显蛋白尿 肾病危险肾病危险 70%UAER 38%UAE正常正常 34%IDNT 厄贝沙坦厄贝沙坦 1,715 血肌酐翻倍血肌酐翻倍 ESRD 死亡死亡 联合终点危险联合终点危险 20%(vs.plac
10、ebo)23%(vs.amlodipine)RENAALE 氯沙坦氯沙坦 1,513 血肌酐翻倍血肌酐翻倍 ESRD 死亡死亡 联合终点危险联合终点危险 16%(vs.placebo)MARVAL 缬沙坦缬沙坦 322 UAER的改变的改变 UAER 44%UAE正常正常 29.9%结结 论论 尿蛋白排出的下降，或者进行性地降低尿白蛋白排出尿蛋白排出的下降，或者进行性地降低尿白蛋白排出率，或者使尿蛋白水平恢复正常，并不能证明可以延率，或者使尿蛋白水平恢复正常，并不能证明可以延缓缓ESRD的进程。的进程。所以，代文没有充分的证据证明对糖尿病肾病具有保护作用。在糖尿病肾病和在糖尿病肾病和2型糖尿病
11、高血压病人中，根据血肌型糖尿病高血压病人中，根据血肌酐翻倍以及酐翻倍以及ESRD的发生率，的发生率，厄贝沙坦显示可以改善厄贝沙坦显示可以改善肾功能的减退肾功能的减退 FDA FROM:/fda.gov/foi/warning_letter/g4652d.pdf ARB在慢性肾脏病的应用指征在慢性肾脏病的应用指征 伴有蛋白尿包括轻度蛋白尿和微量白蛋白尿的慢性肾脏病患者，尤其是蛋白尿呈非选择性者推荐应用ARB 伴有高血压和蛋白尿的慢性肾脏病患者应将ARB作为控制血压的第一线药物 ARB对高血压的治疗作用对高血压的治疗作用 ARB已被证明：能延缓开展到明显白蛋白尿的疾病进程 能显著延缓糖尿病肾病或非
12、糖尿病肾病患者的疾病进程 能够减少糖尿病患者的心血管疾病和中风的危险性 影响慢性肾脏病进展的因素影响慢性肾脏病进展的因素 对肾脏局部对肾脏局部RAS作用的认识作用的认识 ARB肾脏保护的循证医学证据肾脏保护的循证医学证据 慢性肾脏病如何应用慢性肾脏病如何应用ARB 内容提要内容提要 早期早期 足量、长期足量、长期 联合联合 慢性肾脏病如何应用慢性肾脏病如何应用ARB 早期应用ARB治疗 心血管疾病发病率和死亡率 微量白蛋白尿 临床蛋白尿 终末性肾病 RRRRRR 70%70%RRRRRR 23%23%Parving H-H et al N Engl J Med 2001;345:870-878
13、 Lwis EJ et al N Engl J Med 2001;345:851-860 厄贝沙坦发病率死亡率评价工程厄贝沙坦发病率死亡率评价工程 A PRogram for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluation IRMA 2 试验设计试验设计 随访时间：随访时间：2年年 厄贝沙坦厄贝沙坦 150 mgx 厄贝沙坦厄贝沙坦 300 mgx 对照组对照组 x 590名高血压、名高血压、2型糖尿病和微量白蛋白尿型糖尿病和微量白蛋白尿(白蛋白排泄率白蛋白排泄率 20200 g/min)，肾功能正常的患者，肾功能正常的患者 Parving H-H,
14、et al.N Engl J Med 2001;345:870-878.治疗治疗 (双盲双盲)5周周 初步筛选初步筛选/入组入组 联用其它抗高血压药物治疗联用其它抗高血压药物治疗(不包括不包括ACEI，AIIRA和和 双氢吡啶类双氢吡啶类CCB)以使各治疗组获得相同的目标血压以使各治疗组获得相同的目标血压 1,715名高血压，名高血压，2型糖尿病，尿蛋白型糖尿病，尿蛋白 900 mg/天的患者天的患者 治疗治疗 (双盲双盲)5周周 初筛初筛 /入选入选 最短随访时间：近2年 (平均随访时间为2.6年)厄贝沙坦厄贝沙坦300mgx x 联用其它抗高血压药物治疗联用其它抗高血压药物治疗(不包括不包
15、括ACEI，AIIRA，CCB)以使得各治疗组获得相同的目标血压以使得各治疗组获得相同的目标血压 IDNT 试验设计试验设计 氨氯地平氨氯地平x 对照组对照组x 厄贝沙坦治疗有微量白蛋白尿的厄贝沙坦治疗有微量白蛋白尿的2型型糖尿病高血压的本钱效果分析糖尿病高血压的本钱效果分析 复旦大学药物经济学研究与评估中心 比较三个治疗方案比较三个治疗方案 早期应用厄贝沙坦IRMA2研究 (即对微量白蛋白尿患者进行治疗)晚期应用厄贝沙坦IDNT研究 (即对显性肾病进行治疗)对照组 ESRD的累积发生率的累积发生率 8.41%6.18%2.42%22.42%17.45%8.00%0.00%5.00%10.00
16、%15.00%20.00%25.00%10年观察10年观察25年观察25年观察对照对照晚期使用晚期使用早期使用早期使用每治疗每治疗1000人防止的人防止的ESRD病人数病人数 59.922.3144.249.702040608010012014016010年观察10年观察25年观察25年观察早期使用早期使用vs对照对照晚期使用晚期使用vs对照对照结结 论论 早期服用厄贝沙坦治疗糖尿病、高血压和微量白蛋白尿的患者 减少终末期肾病的发病率(22%8%)延长寿命(0.8生命年/人)减少费用(18,348元)晚期服用厄贝沙坦治疗仍然有效，但在效益程度上有所降低 厄贝沙坦对早期糖尿病肾病的干预厄贝沙坦对早期糖尿病肾病的干预 刘必成，中国病理生理杂志 2004,20(11):2086-2089 肾小球毛细血管基底膜厚度肾小球毛细血管基底膜厚度nm 正常对照组正常对照组 糖尿病组糖尿病组 厄贝沙坦组厄贝沙坦组 xx 与正常组相比，与正常组相比，P0.01#与糖尿病组相比，与糖尿病组相比，P0.01 足量、长期应用ARB 厄贝沙坦厄贝沙坦 14 18 16 12 10 8 6 4 2 0 对照组对照组
